腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对卵巢储备功能的影响

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)，是生育年龄妇女的多发病、常见病，以痛经或慢性盆腔痛、不育为主要表现，可以形成盆腔肿物，生育年龄妇女的发生率为6%～10%，不育妇女中的发生率为38%(20%～50%)[1]。盆腔EMs可分为腹膜型、卵巢型及深部浸润型，其中卵巢型子宫内膜异位(ovarian endometriomas，OEms) 是最常见的类型之一，约占17%～44%[2]，具有引起卵巢皮质损伤、与正常卵巢组织致密黏连充血等特性。腹腔镜下OEms剥除术被认为是治疗OEms的最佳手术方式[3]，但由于这种囊肿本身的特性和EMs导致的盆腔血管增生、粘连形成和脏器损伤，有卵巢储备功能下降甚至卵巢功能早衰的危险，是近年来备受关注的问题[4]。本文将以腹腔镜OEms剥除术为重心，对影响卵巢储备功能的因素做一综述。

一、OEms的手术指征

1.疼痛是子宫内膜异位症手术的主要指征。目前已经提出了不同的机制来解释子宫内膜异位症与盆腔疼痛之间存在的关系，如组织炎症反应，前列腺素(PG)的产生，从而导致子宫收缩和病灶组织中的神经受到刺激，从而引起疼痛。OEms是否是严重盆腔疼痛的根源是有争议的。与腹膜和卵巢病变相比，深部浸润性病变神经纤维密度较高。在深部浸润性病变中，远端结肠的参与与最严重的疼痛相关，并且在去除的标本的组织切片中显示出最高的神经纤维密度。OEms可能是更广泛的盆腔疾病的征兆[5]，因此应在手术前仔细寻找子宫骶韧带，直肠阴道隔膜，肠和膀胱的深部浸润性病变。

2.囊肿直径是否构成手术切除的指征是有争议的。文献中没有数据表明，对于超过4 cm的囊肿，恶性肿瘤的风险增加，但这是公认的手术切除囊肿的直径上限，超过之后不建议期待治疗。在无症状的青少年和不考虑怀孕的年轻女性中，注意定期超声评估证明将会对患者更有益，而不是早期就干预，其长期后果是卵巢储备功能减低，盆腔粘连和囊肿复发时需要再手术。研究者[6]建议这些患者使用避孕药，以减少囊肿扩张的几率，因为OEms的快速生长通常是由于优势卵泡破裂形成囊腔。特别要注意为无子女的无症状双侧OEms患者手术，因为手术具有严重影响卵巢储备功能的风险。

3.OEms和不孕症通常并存，然而，OEms是否是不孕的原因是有争议的。子宫内膜异位症对盆腔，卵巢和子宫内膜均有影响，从而导致不孕。子宫内膜异位症对生育力的影响可能是由上述因素的组合引起的。回顾性病例分析表明，OEms剥除术与40%～50%的自发怀孕率有关[7]，证实了OEms和不孕症之间存在联系，可成为手术切除的一个指征。

二、腹腔镜OEms剥除术对卵巢储备功能的影响

卵巢为女性的性腺，其主要功能为产生卵子并排卵和分泌女性激素，在维持女性第二性征和生殖中起到重要作用，OEms生物学行为有侵袭性，内异症病变广泛，形态多样，盆腔粘连重，解剖结构失常，因此手术难度大以及术中止血方式的不同难免会破坏卵巢组织，降低卵巢储备功能，所以术中保护卵巢功能成为保证患者术后生活质量的关键。

卵巢储备功能(ovarian reserve)定义为女性潜在的生育功能，反应在任意时间下卵巢内存留的卵泡数量和卵泡质量。外周血AMH 水平可准确反映卵巢中窦卵泡和窦前卵泡数，具有稳定性和非周期依赖性，且不受外源性避孕药等类固醇激素影响，已用于临床评估更年期时间，体外受精-胚胎移植中刺激性促排卵的卵巢反映以及评估医源性操作对卵巢储备功能的影响[8-11]。Kelsey 等[12]基于一个3 260 例的大样本研究发现，女性25 岁以后的血清抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平与非生长卵泡募集高度相关。这预示着AMH 可作为一个评估卵巢储备功能的直接标志物。

1.OEms本身对卵巢储备功能的影响。OEms多为单侧，部分波及双侧卵巢，初始病灶表浅，随着病变发展，囊泡内因反复出血积血增多，而形成单个或多个囊肿，因囊肿内含暗褐色粘稠陈旧血，似巧克力液体，故又称卵巢巧克力囊肿。巧克力囊肿与卵巢其他良性包块不同，巧克力囊肿存在，本身可破坏卵巢储备功能。近年来，研究报道相对较多的是OEms剥除术对卵巢储备功能的影响，但其本身对卵巢储备功能的影响较少报道且有争议[13-14]。Celik HG等[15]研究报道，OEms壁毗邻区域的卵巢组织常被破坏，而且这些组织里面没有典型的卵泡结构，而其他良性卵巢囊肿的囊壁无此种变化。OEms对附近正常的卵巢组织附带的损伤程度，可通过检测手术标本中卵巢部分的卵泡数得出，但是未将其与血浆AMH浓度减少相联系起来，缺少客观指标，只能提示囊肿本身破坏了毗邻的卵巢组织，从而导致卵巢储备功能降低。也有研究[16]指出，内异症患者腹腔巨噬细胞功能紊乱，可分泌蛋白水解酶损害卵巢组织，降低卵巢储备功能。最近的研究[17]表明，OEms的存在本身会使卵巢储备功能降低，而囊肿的手术切除则进一步加重了储备功能的损害。手术相关的卵巢功能减低在术后六个月时比术后一个月似乎更加严重和明显。

2.OEms剥除术对卵巢储备功能的影响。卵巢组织血供丰富，OEms在剥除过程中易发生术中出血。EMs造成的盆腔粘连不易恢复盆腔解剖，手术中不可避免地使用能量器械极易造成卵巢组织热损伤，卵泡丢失，从而影响卵巢储备功能。多个研究已证实，OEms剥除术后卵巢储备功能受损。阅读近年的文献，可以发现与手术相关的影响卵巢储备功能的因素有以下几种：

(1)术中止血方法的不同会影响卵巢储备功能。电凝止血：OEms常因粘连严重导致解剖层次不清，在术中分离粘连的过程中常容易出血、渗血，电凝止血法常被术中应用。Wahd等[18]在一项临床研究中比较电凝止血组和缝合止血组的患者术前和术后1、3、6 个月的性激素、卵泡大小和血清AMH水平，结果分别有不同程度的降低，指出腹腔镜下电凝止血可能对卵巢的血供有一定程度的影响，从而损伤了卵巢功能。缝合法对卵巢功能的影响：有研究[19]报道，对OEms行腹腔镜手术治疗的患者分为两组：缝合组及电凝组，两组患者术前雌二醇水平、AFC(窦卵泡数)、FSH(卵泡刺激素)差异无统计学意义。术后2个月及6个月后月经第3天的雌二醇水平、AFC，电凝组较术前明显下降，而缝合组上述两种指标差异无统计学意义，缝合组、电凝组术后FSH均明显升高，术后电凝组发生卵巢储备功能下降的例数多于缝合组，说明在腹腔镜OEms剥除术对卵巢创面出血的处理中，电凝止血所致卵巢储备功能下降较明显。推测可能与腹腔镜下双极电凝止血会导致正常卵巢组织过度凝固或长时间电凝止血，从而增加了组织损伤的范围和程度最终影响到卵巢的反应性和储备功能。所以在腹腔镜剥除OEms时需小心谨慎，分离粘连组织要轻柔，尽量少用电凝止血，对于有生育愿望的年轻患者谨慎制定手术方案，减少卵巢的医源性损伤，同时也应在术前向患者充分交代手术风险，做到知情同意。

(2)囊肿剥除术后卵巢体积缩小对卵巢储备功能的影响。OEms的病理特殊性以及在手术剥离过程中不可避免地会移除部分正常的卵巢组织，造成术后患侧卵巢体积较原来缩小。有很多研究报道，在很多病例中都发现OEms手术后卵巢组织缺失。Exacoustos等[20]对比了77例内膜异位囊肿剔除术和55例行皮样囊肿剔除术的患者，利用阴道超声测量术后1个月和3个月的残留卵巢体积，发现前者手术侧卵巢体积明显小于后者，并且对于内异症患者，手术侧卵巢体积明显小于未手术侧卵巢体积。Matsuzaki等[21]对比观察121名OEms患者及56名其他卵巢囊肿患者，按照年龄术前用药、单房或多房、最大囊腔直径等8个方面进行比较，结果为在囊壁剥离组织中有正常卵巢组织的内异症患者有71名(58.7%)，而在其他类型卵巢囊肿中有3例(5.4%)剥离囊壁组织中有正常卵巢组织。其他可能的致病原因包括意外的剥除一定数量的卵巢组织，因局部炎症反应导致的自身免疫性反应，从而进一步破坏卵巢基质。由此可以推测，手术过程中无意剥除一定数量的卵巢组织会造成患者术后卵巢储备功能的下降。据最近的研究报道[22]，有过OEms手术史的卵巢侧的卵母细胞的质量与对侧健康卵巢的卵母细胞并无区别。此外，也有研究[23]发现，术前接受药物治疗的OEms患者术后存留的正常卵巢组织会多于术前未用药的患者。

(3)OEms剥除术对内分泌水平的影响。有研究[24-25]表明巧囊腹腔镜剔除术后血浆AMH水平下降并且在术后随访中也呈持续下降趋势，但育龄女性术后3个月多会恢复至正常。Busacca等[26]研究126名40岁以下经腹腔镜卵巢囊肿剔除术治疗患者，随访发现卵巢早衰患者3例，占全部随访对象的2.4%，且这三例患者于术后较短时间内发生卵巢功能下降。DiProspero等[27]观察发现腹腔镜内异症术后一些年轻患者在术后5～24个月内发生卵巢早衰，行腹腔镜内膜异位灶剔除术后卵巢功能可能减低，但无确切数据表明术后短时间内出现卵巢早衰。

(4)OEms剥除术对辅助生育的影响。OEms合并不孕症的患者，在行体外受精-胚胎移植治疗之前为了改善临床妊娠结局，行腹腔镜下OEms剥除术已在临床普遍应用。然而，此过程并没有确定的临床证据[28-30]。对于卵巢储备功能下降，人们普遍最担心的是卵巢对促性腺激素的反应降低，影响辅助生育的妊娠率。如腹腔镜下OEms剥除术是否会影响随后的控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)和辅助生殖技术(assistant reproduction technology,ART)，在学者的认识中依然存在争议。Almog 等[31]研究证实腹腔镜下OEms剥除术减少了优势卵泡和卵母细胞的数量，提示腹腔镜手术会降低卵巢储备能力。关于OEms术后对妊娠的影响的研究中显示[32]：术后不孕患者在行体外受精-胚胎移植术的观察中发现，手术侧的卵巢对促排卵刺激的反应性降低，使可获得的卵泡数减少。然而，对68名做过腹腔镜OEms手术的患者进行纵向观察队列研究，另外68名年龄、体重相匹配的健康女性作为对照组。该研究[33]得出OEms本身似乎是降低长期生育力的主要原因，而腹腔镜手术提高了术后妊娠率。研究[34]表明在进行辅助生育之前完整的手术移除子宫内膜异位囊肿可以提高治疗后的生育结局。然而，国外研究[35-36]及一项Meta分析[37]支持卵巢手术会降低卵巢对高刺激的反应性这一观点，与此同时，他们达成一致共识[32,37]：认为腹腔镜下OEms剥除术对IVF妊娠率无明显影响，分析这可能是因为术后基础FSH升高，基础窦卵泡数减少，卵巢储备功能减退，卵巢对促性腺激素(gonadotropin，Gn)的反应性降低，临床为增加获卵数Gn用量也增加所致。以上的研究结果存在差异，可能与样本量的大小、有无对照组等因素有关，手术究竟对生育功能有无影响以及具体的影响是什么，仍然需要大量的研究去证实。

因此，如果不能预见手术对卵巢功能损害的程度，应在手术剥除OEms前检测血清AMH浓度，通过和术后作比较，以便更好地评估预后。同时，因为考虑到OEms术后复发率高以及反复手术对卵巢储备功能有着明确的不良影响，Uncu1 G等[38]认为，应当尽可能地避免手术或延迟手术时间，至少等到患者结婚生育以后。然而，还需要做进一步的研究去证明到底是OEms本身使卵巢储备功能降低还是手术使之降低或是其本身比手术对卵巢储备功能的影响更为明显。

综上所述，腹腔镜OEms剥除术虽然现在依然为OEms的首选的手术方式，但是术后确有卵巢储备功能下降的风险，提示在临床工作中应综合考虑年龄、症状、病史、囊肿特性以及合并盆腔其他内异灶的分布等各种因素，整体评估手术本身可能对卵巢功能造成的影响，同时也应在术前向患者充分告知手术有这种风险，对未来的生育潜能、生育结局以及辅助生殖技术提前做好咨询。未来有效的治疗方案无疑将降低对手术的需求及减少手术相关并发症。今后研究应重点关注该疾病的分子遗传基础，以寻求最佳的治疗方案，实现保护卵巢储备功能和提高妊娠率。

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