宫腔粘连(IUA)是指因各种原因而导致的子宫内膜基底层损伤，而致宫腔全部或者部分闭塞粘着而引起的一系列综合征，主要临床表现为反复流产、月经量减少、不孕等[1]。但其确切的发病机制尚不明确，研究发现在损伤的子宫内膜修复过程中，有许多细胞因子通过直接或间接的相互作用，参与IUA的形成，可能与这些细胞因子异常表达致子宫内膜纤维化有关。现将近年来报道的IUA发生机制相关的细胞因子总结如下。
1.转化生长因子β1(TGF-β1)
TGF-β1是由淋巴细胞、巨噬细胞、血小板等合成并分泌的一类可调节细胞生长及分化的细胞因子，属于TGF家族[2-3]。能诱导、促进间质细胞分化、增殖、分泌细胞外基质(ECM)相关成分，并能增加纤维连接蛋白及胶原蛋白量,是最强的致纤维化因子[4-5]。TGF-β1作为目前最强的纤维原性因子，引起了人们的广泛关注，作用机理可能是TGF-β1通过与成纤维细胞膜上特异性受体结合，在正常的生理条件下，成纤维细胞释放的纤维蛋白原和纤维蛋白溶解处于动态平衡，但在病理条件下，可刺激ECM的合成，诱导合成纤溶酶原活化因子抑制因子 (PAI -1) 和金属蛋白酶组织抑制因子 (TIMP)，从而抑制基质金属蛋白酶 (MMPS) 的活性和表达，使 ECM 合成和降解紊乱，导致 ECM 沉积,子宫内膜逐渐被结缔组织取代，子宫内膜纤维化，最终导致IUA形成。
2.血小板源性生长因子(PDGF)
PDGF是一种重要的促进间质细胞分裂增殖的肽类调节因子，是多种结缔组织细胞如成纤维细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞及神经元等的强有丝分裂原和化学驱动剂，能趋化吸引成纤维细胞、平滑肌细胞等，刺激成纤维细胞增殖及诱导其合成胶原、纤维连接蛋白和 ECM 等成分，促进创面愈合[6]。有研究比较了IUA和子宫粘连分离术后宫腔创面渗出液中PDGF浓度的变化，发现PDGF的浓度在 IUA术后创面渗出液中明显增高,认为PDGF参与IUA及IUA术后再粘连的形成过程[7]。这种细胞因子在创面修复过程中不断渗出，促进成纤维细胞的生长，合成 ECM，导致子宫内膜纤维化，瘢痕愈合，子宫内膜修复障碍，可能是促进IUA形成的重要原因之一。
3.组织型纤溶酶原激活剂( t-PA) 和纤溶酶原激活剂抑制因子-1( PAI-1)
t-PA是体内纤溶系统的生理性激动剂，在人体纤溶和凝血的平衡调节中发挥着关键性的作用；PAI-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂 (SERPIN)家族成员之一,是 t-PA的主要抑制剂。子宫内膜损伤后，宫腔内大量纤维蛋白原渗出并转化为纤维蛋白,t-PA与纤维蛋白结合，并激活纤维蛋白结合的纤维蛋白溶解酶原转变为纤溶酶,PAI-1通过抑制 t-PA的作用防止纤溶系统过度激活。IUA患者子宫内膜中t-PA低表达， PAI-1高表达[8]，使得纤溶系统平衡被打破，大量的纤维蛋白沉积于宫腔表面无法及时被降解，加之成纤维组织不断迁移和增殖，最终形成纤维结缔组织性粘连。
4.血管内皮生长因子(VEGF)
VEGF是最为重要的血管生长因子，具有增强血管通透性及促进血管内皮细胞增殖等作用。创伤是目前IUA病因学说中公认的最重要的病因，而子宫内膜修复障碍是IUA形成的关键因素。子宫内膜损伤后，受损的内膜局部缺血、缺氧，炎症等因素会激活编码VEGF的基因，导致 VEGF高表达[9]。VEGF促进内膜新生血管增生，增强血管通透性，血管中纤维蛋白原渗出并诱导成纤维细胞积聚，故ECM合成增加，导致子宫内膜被纤维结缔组织替代，子宫内膜瘢痕愈合，IUA形成。
5.金属蛋白酶 9(MMP-9)和金属蛋白酶组织抑制因子 -1(TIMP-1)
MMP-9是基质金属蛋白酶(MMPs) 家族中相对分子质量最大的成员，可由体内多种细胞如中性粒细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞等分泌，是降解各型胶原、调节蛋白水解活动的关键酶。TIMP-1是MMP-9的内源性特异性抑制剂，通过空间位阻效应使其活性中心不能与底物结合，从而抑制MMP-9的活性。有研究发现[10]，IUA患者子宫内膜中MMP-9表达水平低于非IUA患者，且MMP-9表达水平随IUA程度加重而降低，抑制了蛋白水解的活性，导致纤溶系统失衡，使得ECM大量沉积，子宫内膜组织被结缔组织替代，导致子宫内膜纤维化，IUA形成。
6.结缔组织生长因子(CTGF)
CTGF是一种分泌型蛋白，属于即刻早反应基因(CCN )多肽家族成员之一，主要由人类血管内皮细胞分泌[11]，有编码蛋白的作用，并具有趋化性及丝裂原性，能诱导成纤维细胞的增殖与分泌，与人类组织器官纤维化密切相关，成为人们关注纤维化的热点因子之一。CTGF广泛表达于人类多种组织器官中，能够对正常组织瘢痕形成起到一定的调节作用。在正常的生理过程中，CTGF 活性会随着创面愈合及瘢痕的形成而逐渐降低，但是，CTGF 的表达在严重炎症等病理情况下能够持续保持较高水平，进而器官的病理性纤维化与病理性瘢痕形成会受到 CTGF 的慢性诱导表达而发生[12]。有研究发现， CTGF在IUA患者子宫内膜中高表达，且表达量与宫腔粘连的程度呈正相关，表明 CTGF可能参与了宫腔粘连的发生发展。
7.胰岛素样生长因子-Ⅰ( IGF-Ⅰ) 及其受体( IGF-ⅠR)
IGF-1属于一种单链多肽，在结构上与胰岛素接近，对人体部分生长激素活性具有调节作用，在人体中各种组织中呈广泛性表达，对个体生长发育具有重要的意义[13]。IGF-I及IGF-IR作为一种致纤维化的生长因子及受体，目前已被临床证实与多种器官纤维化疾病发生密切相关。IGF-I与IGF-IR结合后，通过信号传导通路使细胞内某些与能量代谢有关的蛋白表达增强，细胞的磷酸化及葡萄糖转运增强，导致细胞合成代谢增强，引起ECM分泌过多，纤维化形成[14]。有研究发现，IGF-I、IGF-IR在IUA患者子宫内膜中高表达，且表达水平随着IUA的严重程度升高，提示IGF-I、IGF-IR的高表达可能参与IUA的形成[15]。
8.雌激素受体(ER)
ER是一种蛋白质分子，较多存在于靶器官的细胞内，可与雌激素发生特异性结合而形成激素-受体复合物，使雌激素发挥其生物学效应；主要分为α、β两个亚型，其中 ERα介导子宫内膜生理作用，ERβ起到调节作用。当子宫内膜腺上皮ER表达量减低增加时，往往预示患者粘连程度的增加[16]。目前，TCRA术后预防再粘连，雌激素应用较为广泛，但应用剂量尚不统一，吴春玲[17]采用不同雌激素水平治疗IUA 患者，发现在一定剂量范围内，所用雌激素水平越高，其患者在术后复发宫腔粘连的几率越小，从而进一步证实 ER与宫腔粘连发生的相关性。作用机理可能分为两个方面，一方面是通过与受体结合发挥相应作用，另一方面则是通过调节 TGF-β或 MMP-9的表达情况来影响纤维蛋白原及细胞外基质的沉着，从而参与宫腔粘连的发生[18]。
9.其它
IUA的发生、发展是一个复杂的过程，除以上细胞因子参与外，有研究发现肿瘤坏死因子(TNF-α)、Toll样受体4(TLR4)在IUA患者子宫内膜中异常表达，其表达量与很多器官纤维化的严重程度呈正相关[19-20]。也有研究表明，干扰素-γ(IFN-γ)在IUA患者粘连组织中的表达均低于非 IUA患者的正常子宫内膜，且其表达量与TGF-β的表达量呈相反趋势，提示IFN-γ低表达可能与IUA形成有关[21]。此外，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在子宫内膜修复或内膜细胞增殖中发挥重要作用，能够增强子宫内膜细胞的再生能力，有临床研究证实，将G-CSF应用于薄型子宫内膜患者，可使其子宫内膜厚度增加[22-24]，IUA形成仍不可避免，可能是由于损伤严重时，G-CSF不足以使内膜完全修复和增殖导致。
综上所述，IUA的形成可能与诸多细胞因子在受损的子宫内膜异常表达，影响成纤维细胞的增殖和分化，破坏ECM的合成与降解平衡，导致ECM大量沉积，子宫内膜纤维化。然而，每个细胞因子并非单一存在，它们通过在不同传导通路中直接或间接的相互协同或拮抗等共同作用，影响受损子宫内膜的愈合。因此，更深入的研究这些细胞因子的在IUA形成中的作用机制，为IUA的治疗及预防寻找更新的、更有效的方法及途径有着重要的意义。
参考文献
1 Oshri B,Ayala K,Moty P,et al.Intrauterine adhesions after hysteroscopic treatment for retained products of conception:what are the risk factors?.Fertil Steril,2015,103:775-779.
2 杨峥莉,刘荣霞,郝国荣.PDGF、TGF-β 在宫腔粘连患者子宫内膜中表达.河北医药,2013,35:2460-2461.
3 刘秀玲,申爱荣.宫腔粘连患者子宫内膜组织中 PDGF、TGF-β、TIMP-1 的表达变化及意义.山东医药,2010,50:66-67.
4 赵刚,谢秀英,薛翔.宫腔粘连和子宫纵隔的宫腔镜手术预后与TGF-β1的关系.重庆医科大学学报,2017,42:389-393.
5 周赛,万亚军,肖芳,等.TGF-β1、Smad3 及 Smad7 在宫腔粘连组织中的表达及意义.中国现代医学杂志,2013,23:62-65.
6 Donovan J,Abraham D,Norman J.Platelet-derived growth factor signaling inmesenchymal cells.Front Biosci (Landmark Ed),2013,18:106-119.
7 陶址,段华.宫腔镜粘连分离术后创面渗出液中粘连相关细胞胞因子浓度的动态分析.中华妇产科杂志,2012,47:734-737.
8 孙聪聪,王佳,明雪,等.宫腔粘连患者子宫内膜组织中uPA、PAI-1、TGF-β1的表达及相关性研究.重庆医科大学学报,2016(7):690-693.
9 Ahluwalia A,Tarnawski AS.Critical role of hypoxia sensor HIF-1α in VEGF gene activation.Implications for angiogenesis and tissue injury healing.Curr Med Chem,2012,19:90-97.
10 高红艳,刘芳,谢军,等.TGF-β1及MMP-9在宫腔粘连内膜组织中的表达与意义.中国妇幼保健,2014,29:3971-3974.
11 American Academy of Gynecologic Laparoscopists.Advancing min-imallyinvasive gynecology worldwide.AAGL Practice report:practice guidlines for management of intrauterine synechiae.J Minim InvasiveGynecol,2010,17:1-7.
12 刘琳琳,刘玉环,蒋东桥,等.CTGF 和 TGF-β1 的表达与宫腔粘连形成的相关性.山东医药,2012,52:17-19.
13 周曼萍,何援利,刘芳,等.miR-29a、TGF-β1、Smad 2 及Smad 3 在宫腔粘连中的表达及意义.实用医学杂志,2014,30:1231-1234.
14 王素梅,申爱荣.IGF-I、IGF-IR在宫腔粘连患者内膜中的表达研究.中国妇产科临床杂志,2009,10:146-147.
15 Kaseb AO,Morris JS,Hassan MM,etal.Clinical and prognostic implications of plasma insulin like growth factor-1 and vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma.J Clin Oncol,2011,29:3892-3899.
16 张冬梅,何援利,蔡慧华,等.宫腔粘连患者子宫内膜雌、孕激素手受体的表达及意义.实用医学杂志,2017,33:843-844.
17 吴春玲.不同水平雌激素在宫腔粘连形成中的作用及相关机制.中国妇幼保健,2012,27:5096-5098.
18 管媚媚,刘畅浩,黄妙玲,等.雌、孕激素受体表达与宫腔粘连分离术后雌孕激素治疗疗效的相关性研究.现代妇产科进展,2014,23:445-447.
19 Verjee LS,Verhoekx JS,Chan JK,et al.Unraveling the signaling pathways promoting fibrosis in Dupuytren’s disease reveals TNF as a therapeutic target.Proc Natl Acad Sci USA,2013,110:928-937.
20 Fazeli A,Bruce C,Anumba DO.Characterization of Toll like receptors in the female reproductive tract in humans.Hum Reprod,2005,20:1372-1378.
21 王茹娜.宫腔粘连患者子宫内膜及粘连组织中TGF-β1、Smad3和IFN-γ的表达及意义.郑州大学,2013:9-21.
22 Zhao J,Tian T,Zhang Q,etal.Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of thin endometrium in experimental rats [J/OL].PLOS One,2013,8:e82375.
23 Gleicher N,Kim A,Michaeli T,et al.A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies.Hum Reprod,2013,28:172-177.
24 Kunicki M,
ukaszuk K,Woclawek-Potocka I,et al.Evaluation of granulocyte colony-stimulating factor effects on treatment-resistant thin endometrium in women undergoing in vitro fertilization.Biomed Res Int,2014,2014:913235.