妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指初次发生于妊娠过程中的糖耐量异常，是妊娠期间最常见的代谢异常疾病[1]，伴有明显的机体代谢变化[2]。目前，国内报道GDM发病率为14.7%～20.9%[3]，GDM的发生不仅对母体造成影响，包括妊娠期高血压疾病、剖宫产、分娩巨大儿、产后2型糖尿病、代谢综合征的发生率升高[4]；而且还会对胎儿及婴幼儿产生近期和远期影响，分娩后新生儿发生低血糖及未来发生肥胖、糖耐量降低甚至死亡的风险升高[5]。
脂质代谢与胎儿发育、妊娠维持关系密切，妊娠状态能够影响人体正常的脂质代谢，妊娠期妇女可以出现生理性的血脂升高。妊娠期生理性胰岛素抵抗和高脂血症是为了满足胎儿营养需求的必要变化，但GDM孕妇胰岛素抵抗和血脂代谢的变化会被扩大，从而出现妊娠期的代谢功能异常，导致病理妊娠的发生[6]。既往国内外学者对GDM孕妇血脂的研究多为某一特定孕期的横断面观察，不能涵盖整个孕期纵向的变化趋势，目前尚缺乏统一的结论[7-8]。为进一步探讨GDM孕妇和正常孕妇孕期血脂的纵向变化情况，本文回顾性分析了2017年1月至2017年6月于北京大学国际医院分娩的单胎GDM孕妇和正常孕妇的临床资料，分析比较GDM孕妇及正常孕妇的孕期各阶段血脂的差异情况，探讨GDM的高危因素。
资料与方法
1.资料来源：选取2017年1月—2017年6月在北京大学国际医院分娩的单胎GDM孕妇并且资料完整者94例作为病例组(GDM组)，患者均符合相关的临床诊断标准[9]，即妊娠24～28 周行口服75 g葡萄糖耐量试验，空腹、服糖后1 h、服糖后2 h血糖水平中任何一项异常者可诊断为GDM，即空腹血糖≥5.1 mmol /L，服糖后1 h血糖≥10.0 mmol /L，服糖后2 h血糖≥8.5 mmol /L。诊断GDM后，给予患者医学营养治疗(控制总能量、建立合理的饮食结构；分餐并进行规律适量的运动；监测血糖、必要时应用胰岛素治疗等)，此后监测血糖大致满意(空腹血糖均≤5.3～5.6 mmol /L，餐后2 h血糖均≤6.7～7 mmol /L，尿酮体阴性)；孕37周GDM组孕妇常规检测糖化血红蛋白，平均值为(5.3±0.14)%。GDM组排除标准为(1)孕前糖尿病；(2)合并妊娠期高血压疾病；(3)合并严重心、肝、肾等内科疾病。
另随机抽取同期在本院进行分娩的正常单胎孕妇114例作为对照组，纳入标准为(1)无孕前及孕期糖尿病或葡萄糖耐量异常；(2)无孕前及孕期高血压相关疾病；(3)无心、肝、肾等内科疾病。
两组患者的孕次、产次等比较差异无统计学意义，年龄、孕前BMI比较差异有统计学意义，一般资料见表1。
表1GDM 组和对照组孕妇一般资料
注：两组比较，*P<0.05
2.方法：本研究208例孕妇均于孕早期(孕6～8周)、孕中期(孕24～28周行OGTT时)、孕晚期(孕32～34周)空腹12 h后清晨抽取静脉血，分离胶促凝静脉血4 ml，采用酶法，使用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪测定静脉血中总胆固醇(TC) 、甘油三酯(TG) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 的含量。
3.统计学处理：应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料采用
表示，组间比较采用独立样本t检验；各孕期血脂资料齐全者，采用配对t检验进行两组间两两比较，而后行方差分析进行三组间比较；计数资料采用率的比较，采用卡方检验或Fisher精确检验。以GDM为因变量，将孕妇年龄、孕前BMI、孕次、产次、孕早期及孕中期血脂等作为自变量，进行二元多因素Logistic回归分析,P<0.05为差异有统计学意义。考虑到进行了多次比较，因此采用Befferoni法对P值进行调整，即在两两比较分析时P<0.0167为差异具有统计学意义。
结果
1.两组孕妇不同孕期血脂指标的纵向变化趋势：GDM组孕妇和对照组的正常孕妇在孕早、中、晚期的TC、TG、HDL-C、LDL-C、TG/HDL-C差异均有统计学意义；随着孕周增加，两组TC、TG、LDL-C、TG/HDL-C呈逐渐升高的趋势；而HDL-C随孕周增加，先逐渐升高，而后到孕晚期下降至略低于孕中期水平。见表2。
2.两组孕妇各孕期血脂状况比较：GDM组孕妇在孕早、中、晚期的TG、TG/HDL-C均明显高于同孕期对照组中的正常孕妇，组间差异有统计学意义；HDL-C均明显低于同孕期正常孕妇，组间差异有统计学意义。GDM组孕早期LDL-C明显高于正常孕妇，组间差异有统计学意义；而孕中晚期LDL-C水平与正常孕妇比较，组间差异无统计学意义。两组孕早、中、晚期TC水平，组间差异无统计学意义。见表2。
表2GDM 孕妇与正常妊娠者各孕期血脂状况比较
注：与对照组同孕期比较，*P<0.05；同组内3个孕期比较，△P<0.05
3.孕前BMI及孕期血脂状况与GDM发病的相关性：Logistic回归分析发现，孕前BMI、孕中期TG/HDL-C是GDM发病的危险因素，见表3。
表3GDM 发病风险的Logistic回归分析
讨论
1.妊娠妇女血脂的生理性变化：妊娠期妇女随着营养的需要和激素的变化，体内血脂发生一系列的生理变化，与非孕状态差异较大[10]。正常妊娠期妇女血脂水平逐渐升高是妊娠生理必需的正常反应。妊娠期的高血脂状态是一个自始至终渐进变化的生理过程，正常妊娠血脂水平从孕9～13周开始升高，随妊娠进展逐渐上升，孕31～36周时达到高峰，维持高水平至分娩；产后4～6周，母体内的各项血脂降至正常。妊娠晚期胎儿的生长和对必需脂肪酸的需求大量增加，脂肪分解造成的母体高脂血症可以满足这种需求，胰岛素抵抗状态和类固醇类激素的增加是妊娠中晚期脂质代谢主要的调节器[11]。孕妇血脂谱的改变表现为TC、TG、HDL-C和LDL-C水平均高于未怀孕妇女，在妊娠晚期孕妇会呈现TC和TG均升高、以TG升高为主的高脂血症状态，整个孕期TG增加2～4倍，TC水平增加25%～50%[12]。
但对于妊娠妇女孕早期的血脂与非妊娠妇女的差异及孕期血脂的动态变化情况，结论尚不统一。王宏等[13]的研究发现与正常非妊娠妇女相比，妊娠各期TG均升高，并随孕期呈正比例增加；孕早、中期HDL-C升高，到孕晚期下降；TC、LDL-C孕早期降低，孕中期开始增加，到晚孕期显著增加。而宋云端等[14]分析了3 040例健康孕妇的血脂数据，发现与正常对照组相比，孕早期TG明显升高，而TC、HDL-C、LDL-C两组相比差异无统计学意义。
2.妊娠孕妇孕期纵向的血脂变化：国内不少研究在分析孕期血脂变化时，大多采用横断面数据进行比较，各时点横断面受试者不同，基线情况不一致，影响其可比性。宋云端等[14]对3 040例健康孕妇孕早、中、晚期的血脂进行纵向研究，发现孕中、晚期血脂TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均明显高于早孕组；孕晚期与孕中期相比TG、TC、LDL-C明显升高，而HDL-C明显降低；提示孕妇血脂水平在孕期随妊娠进展出现不同程度的生理性升高，各孕期之间存在明显差异。张铭等[15]通过对孕24～28周、孕29～32周、孕33～36周、孕37～41周4组正常妊娠孕妇的血脂指标进行检测，发现血清TG在妊娠中晚期随孕周增加而上升，分娩前达到高峰；血清TC水平随孕周增加呈先上升后下降的趋势，在孕37周前达到高峰，分娩前下降至与孕中期水平相当。本研究中，对同一组正常孕妇及GDM孕妇各孕期血脂的纵向比较，发现孕早、中、晚期两两相比，TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差异均有统计学意义，表现为随孕周增加，TC、TG、LDL-C为逐渐升高的趋势，而HDL-C随孕周增加，先逐渐升高，而后到孕晚期下降至略低于孕中期水平。提示孕期血脂为一动态变化的过程，鉴于目前临床上尚无具体衡量正常妊娠期妇女血脂水平的评价标准和参考值，故孕妇高脂血症的诊断需慎重，还需将来多中心、大样本、多地区的研究来评价孕期孕妇血脂的动态变化情况。
TG升高及HDL-C降低是与胰岛素抵抗相关的代谢性疾病的两个重要的异常生化指标[16]，近年来的研究表明，TG/HDL-C比值升高是预测胰岛素抵抗的敏感指标[17]，本研究发现，随着妊娠孕周的增加，两组TG/HDL-C均逐渐升高，两组各孕期间差异有统计学意义，提示正常孕妇及GDM孕妇随着孕周增加，胰岛素抵抗均逐渐明显，考虑与胎盘分泌胰岛素抵抗的激素逐渐增加有关。
3.GDM孕妇的血脂变化特点：GDM孕妇的胰岛素抵抗特征受胎盘分泌激素的影响较大，在糖代谢紊乱的同时常伴有血脂代谢紊乱[18]，GDM孕妇对胰岛素抵抗性的增加或敏感性的不足比正常妊娠期孕妇更为显著。胰岛素抵抗和血脂异常关系密切，胰岛素抵抗促使脂代谢异常，脂代谢紊乱可以引起胰岛素分泌下降，但两者之间确切的作用机制尚不十分清楚。Makgoba等[8]发现GDM孕妇孕早期TG水平升高、HDL-C水平下降，Zhou等[19]发现孕20周血清HDL-C下降与GDM的发生密切相关。Ryckman等[7]的Meta分析表明，GDM孕妇血浆中TG水平明显高于非GDM孕妇，并且此状态存在于整个孕期，HDL-C水平明显降低，但外周血中TC和LDL-C水平无明显差异。这与本研究结果相似，本研究也发现GDM组各孕期TG、TG/HDL-C均明显高于正常孕妇组，HDL-C均明显低于正常孕妇组，差异具有统计学意义。GDM组孕早期LDL-C水平明显高于正常孕妇组，而孕中、晚期LDL-C水平较正常组无明显变化；两组各孕期TC水平差异无统计学意义。这提示，GDM患者胰岛素抵抗增加、相对胰岛素分泌不足以及氧化应激水平比正常妊娠更为突出，TG降解能力减弱，游离的脂肪酸相应增加，这是导致GDM孕妇的TG、LDL-C升高及HDL-C下降的主要原因[20]。
本研究中，为探讨GDM发病的高危因素以尽可能早期预测GDM的发生，将孕妇年龄、孕前BMI、孕次、产次，孕早期及孕中期TC、TG、LDL-C、HDL-C、TG/HDL-C一起进入Logistic回归模型，发现孕前BMI、孕中期TG/HDL-C是GDM发病的相关因素。与本结论相似，Wang等[20]发现，TG/HDL-C比值结合糖化血红蛋白、孕前BMI可预测GDM的发病风险及分娩大于孕龄儿的风险。
综上所述，本研究探讨了正常孕妇及GDM孕妇TC、TG、HDL-C、LDL-C、TG/HDL-C在3个孕期间的变化情况，并通过Logistic回归分析，发现孕前BMI、孕中期TG/HDL-C是GDM发病的危险因素。提示孕前需合理控制体重，加强孕期饮食管理、营养指导及孕期血脂的监测，以期使血脂控制在合理的范围，尽可能降低GDM的发病风险，并减少母儿并发症的发生。
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