牛磺酸与胎儿生长受限的研究进展

胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)亦称胎盘功能不良综合征或称胎儿营养不良综合征，系指胎儿体重低于其胎龄平均体重第10百分位数或低于其平均体重的2个标准差。病因较复杂，受到遗传、营养、脐带、胎盘以及母儿血流动力学等多方因素影响，其预后也各不相同。FGR在我国发生率约8.7%，每年约出生180万胎儿生长受限患儿[1]。FGR不仅使新生儿体重降低、围产期窒息、呼吸窘迫综合征等围产期并发症发病率增高，还可造成脑发育障碍、学习记忆能力下降甚至脑性瘫痪等神经行为学后遗症。FGR患儿发生脑性瘫痪的危险性较正常足月儿高5～7倍[2]。牛磺酸(taurine)是中枢神经系统含量最丰富的游离氨基酸，对脑组织发育具有重要保护作用[3]。近年来，动物研究及临床研究表明，补充牛磺酸可通过多种机制促进胎儿及新生儿脑发育。本文就牛磺酸与胎儿生长受限的研究进展进行综述。

一、牛磺酸与FGR的关系

牛磺酸从受孕开始便发挥着不同的生理功能，包括调节生长和分化，渗透调节，神经内分泌调节，脂质代谢、糖代谢调节和控制血压。此外，牛磺酸在胎儿的生长发育中起着至关重要的作用，怀孕期间缺乏牛磺酸可致低出生体重、生长迟缓、视网膜变性以及中枢神经系统功能障碍，成年后患心血管疾病的风险也会增加[4-5]。相比之下，围生期补充牛磺酸可改善胎儿因宫内生长受限导致的神经系统损害[3，6]，孕期补充牛磺酸还可以保护母亲及胎儿免受糖尿病诱导的氧化应激[7-9]。牛磺酸作为人体中水平最丰富的游离氨基酸，尤其在胎儿及新生儿的脑细胞中，由于高亲和力转运系统的存在，牛磺酸的细胞内浓度为细胞外浓度的400倍[10]。牛磺酸作为人体的一种条件必需氨基酸，部分可由机体自身合成。健康成年人可在肝脏合成牛磺酸，而胎儿及新生儿(尤其是早产儿及低出生体重儿)由于缺乏合成牛磺酸的半胱氨酸亚磺酸脱羧酶，自身合成牛磺酸能力低下[11]。因此，胎儿需要通过胎盘从母体中吸收牛磺酸，而由合体滋养细胞组成的胎盘屏障在其中具有关键作用。有研究指出人类胎盘的合体滋养细胞可为牛磺酸提供一个高亲和力的转运系统，称为牛磺酸转运蛋白(taurine transporter,TAUT)。在氧化应激等病理状态下，胎盘屏障中的牛磺酸转运活性可能会改变，从而改变胎儿体内牛磺酸的浓度，进而影响牛磺酸的保护作用，这也是FGR胎儿牛磺酸浓度低的原因之一，因为牛磺酸主要依赖存在于血脑屏障的复杂的牛磺酸转运系统- TAUT实现[12-14]。

二、补充牛磺酸对FGR的影响

由于FGR的脑发育障碍起始于宫内，故而出生后所采取的各种措施往往难以获得理想效果，因此，加强产前(宫内)干预是改善FGR患儿神经系统不良预后的根本有效措施[15-16]。这也成为了临床医师们广泛关注的焦点，近年来，大量的动物实验为产前补充牛磺酸促进生长受限患儿脑发育提供了有力的实验依据。

Liu等[3，6，17-18]通过构建动物模型表明，孕鼠补充牛磺酸FGR胎鼠脑组织中神经元特异性烯醇化酶和增殖细胞核抗原免疫应答细胞的数量增加，提示牛磺酸可促进FGR胎鼠神经元增殖，可显著提高FGR胎鼠脑组织牛磺酸水平，减少脑细胞凋亡，改善脑超微结构，发挥对FGR胎鼠的脑保护作用。

王华伟等[19-20]采用磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技术,通过分析各向异性分数、平均弥散系数、垂直扩散系数、平行弥散系数评价生长受限胎儿脑白质发育，产前补充牛橫酸后脑组织炎性细胞因子IL-6,IL-8,TNF-α,IL-β的含量变化、增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)阳性细胞数的变化，探讨补充牛磺酸能否在抑制脑组织局部过度炎症反应的同时促进FGR胎鼠神经细胞的増殖。研究结果发现,FGR胎鼠与正常胎鼠相比，部分脑区的各向异性分数显著下降，平均弥散系数、垂直弥散系数以及平行弥散系数显著升高，提示脑白质纤维成熟度和髓鞘发育的完整性较差；孕鼠补充牛磺酸后，胎鼠体重及脑重显著增加，且脑组织局部炎症因子表达下降，PCNA阳性表达细胞数增加；推测牛横酸可能具有抑制过度炎症反应作用，在抑制过度炎症反应的同时具有促进神经细胞增殖的作用,从而为补充牛磺酸预防FGR引起脑损伤提供了进一步的研究方向。

通过进一步研究，王晓凤等[21-22]发现补充牛磺酸后FGR胎鼠脑组织中环磷酸腺苷一蛋白激酶A反应元件蛋白(cAMP—PKA—CREB)信号通路中关键信号分子表达增加，而Ras同源基因一Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(Rho—ROCK)信号通路中关键信号分子表达下降，并与FGR胎鼠神经元增殖相关联。推测孕鼠补充牛磺酸可在一定程度上通过上调cAMP—PKA—CREB信号通路活性、同时下调Rho—ROCK信号通路活性抑制RhoA—ROCK信号途径而发挥对FGR胎鼠的脑保护作用，促进FGR胎鼠脑神经元增殖，为产前补充牛磺酸促进FGR脑发育提供了进一步的理论支持。在此基础上,通过胎鼠全程饥饿方法建立FGR模型，补充牛磺酸后RhoA、ROCK2、rac mRNA水平均高于对照组，得出通过调节 Rho 家族因子活性促进FGR新生大鼠神经细胞增殖的结论；提示牛磺酸可降低新生鼠 FGR发生率，且主要表现为增加新生鼠脑重，从而降低其神经发育不良结局[23]。

目前，产前超声可以对胎儿体重、头围、头重以及头重体重比进行估算，FGR患儿的头部大小是产前预测宫内神经发育不良的独立参数。头重每降低一个标准差，其神经发育不良结局增加 10%，提示头重与神经的发育密切相关[24]。而头重的降低可能介导了FGR患儿胎盘功能障碍的发生，进一步导致体重下降[25]。这些为临床研究提供了有力的理论基础和实验依据。

最新研究已将牛磺酸应用到FGR临床研究上，以120名FGR孕妇为研究对象进行产前牛磺酸干预[26]，牛磺酸组较对照组新生儿磁共振弥散系数、垂直弥散系数、平行弥散系数等全脑白质各项异性分数显著升高，血清IL-6,IL-8,TNF-α,IL-β水平均下降，考虑牛磺酸促进白质纤维发育及髓鞘化，降低脑组织炎性介质水平，可显著促进胎儿脑发育。

综上所述，FGR对患儿围生期并发症比正常患儿均明显增加。而其对神经系统损伤最受关注，加强产前(宫内)干预是改善FGR患儿神经系统不良预后的根本有效措施。牛磺酸对FGR胎儿及新生儿的中枢神经系统的生长发育具有重要作用。近年来，大量研究表明产前补充牛磺酸可有效促进FGR患儿脑发育；但是相关的临床研究仍然较少，关于产前补充牛磺酸适宜的时间，补充的剂量和途径等临床应用问题，都有待于将来进一步深入研究。

参考文献

1 王晓凤，曾军安，刘敬，等.胎儿宫内生长受限发生率调查及其对胎儿-新生儿健康危害的研究.中国儿童保健杂志，2013,21：1020-1023.

2 Jacobsson B,Ahlin K,Francis A,et al.Cerebral palsy and restricted growth status at birth：population-based case control study.BJOG,2008,115:1250-1255.

3 Liu J,Liu L,Chen H.Antenatal taurine supplementation for improving brain ultrastructure in fetal rats with intrauterine growth restriction.Neuroscience，2011,181:265-270.

4 Jammoul F，Degardin J，pain D，et a1．Taurine deficiency damages photoreceptors and retinal ganglion cells in Vigabatirn-treated neonatal rats．Mol ceu Neurosci，2010,43:414-421．

5 Roysommuti S，Wyss JM．Perinatal taurine exposure affects adult arterial pressurce control．Amino Acids,2014,46:57-72．

6 滕慧云，李芳，刘敬，等．孕鼠补充牛磺酸对宫内生长受限胎鼠脑组织牛磺酸水平的影响．中华实用儿科临床杂志,2013,28:1579-1581.

7 Shivananjappa MM，Muralidhara．Taurine attenuates maternal and embryonic oxidative stress in a streptozotocin—diabetic rat model．Reprod Biomed Online,2012,24:558-566．

8 Kang IS，Kim C．Taurine chloramine administered in vivo increases NRF2．regulated antioxidant enzyme expression in murine peritoneal macrophages．Adv Exp Med Biol,2013,775:259-267．

9 Kim C，Cha YN．Taurine chloramine produced from taurine under inflammation provides anti-inflammatory and cytoprotective effects．Amino Acids,2014,46:89-100．

10 Kletke O，Gisselmann G，May A，et a1．Partial agonism of taurine at gamma—containing vative and recombinant GABAA receptors．PLo SOne,2013,8:e61733．

11 Tappaz ML.Taurine biosynthetic enzymes and taufine transporter：molecular identificafion and regulations．Neurochem Res,2004,29:83-96．

12 Park E,Park SY,Dobkin C,et a1.Development of a novel cysteine sulfinic Acid decarboxylase knockout mouse：dietary taurine reduces neonatal mortality.J Amino Acids,2014,2014:346809．

13 Desforge M，Parsons L，Westwood M，et a1．Taurine transport in human placental trophoblast is important for regulation of cell differentiation and survival．Cell Death Dis,2013,4:e559．

14 Pintn W，Ronnestad I，Jordal AE，et a1．Cloning，tissue and ontogenetic expression of the taurine transporter in the flat fish Senegalesesole (Soleasenegalensis)．Amino Acids,2012,42:1317-1327．

15 Figueras F，Gratacòs E．Update on the diagnosis and classification of fetal growth restriction and proposal of a stage-based management protocol.Fetal Diagn Ther,2014,36:86-98．

16 Morscher RJ,Aminzadeh-Gohari S,Feiching RG,et al.Inhibition of neuroblastoma tumor growth by keto-genic diet and/or calorie restriction in a CD1-Nu mouse model.PLoS One,2015,10:e0129802.

17 Liu J,Liu L,Wang XF,et al.Antenatal supplementation of taurine for protection of fetal rat brain with intrauterine growth restriction from injury by reducing neuronal apoptosis.Neuropediatrics,2012,43:258-263.

18 陈慧,李坚,刘敬,等．产前补充牛磺酸促进宫内生长受限胎鼠脑细胞增殖.中华围产医学杂志,2011,14:612-617.

19 王华伟，刘敬.孕鼠补充牛磺酸对胎儿生长受限胎鼠脑组织IL-6,IL-8,TNF-α,IL-β水平的影响及临床意义探讨.中国儿童保健杂志,2016,25:28-31.

20 王华伟,刘敬.生长受限胎儿脑发育障碍定量评价及产前牛横酸干预的可行性研究.合肥：安徽医科大学,2015.

21 王晓凤,刘颖,刘敬,等.孕鼠补充牛磺酸对宫内生长受限胎鼠脑组织Ras同源基因-Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶通路关键信号分子表达的影响.中华实用儿科临床杂志,2013,28:617-620.

22 Liu J,Liu Y,Wang XF,et al.Antenatal taurine supplemention improves cerebral neurogenesis in fetal rats with intrauterine growth restriction through the PKA- CREB signal pathway.Nutr Neurosci,2013,16:282-287.

23 李翔文,刘敬,付薇,等.产前补充牛磺酸调节 Rho 家族因子活性促进生长受限新生大鼠神经干细胞增殖的研究.中国当代儿科杂志,2016,18:1158-1165.

24 Baschat AA.The fetal circulation and essential organs-a new twist to an old tale.Ultrasound Obstet Gynecol,2006,27:349-354.

25 Baschat AA. Neurodevelopment following fetal growth restriction and its relationship with antepartum parameters of placental dysfunction. Ultrasound Obstet Gynecol,2011,37:501-514.

26 林伟斌.产前牛磺酸干预生长受限患儿脑发育障碍的效果分析.现代医学,2017,45:93-96.