肾病综合征是儿童最常见的肾小球疾病，是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高，尿中蛋白大量丢失引起病理生理变化所致的临床综合征，以水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症和高胆固醇血症为临床特点，初治患儿中约80%～90%为激素敏感型[1-3]。已知肾病综合征的尿蛋白以中分子蛋白为主，但也可漏出大分子蛋白，随病情进展，尿中大分子蛋白所占比例可增高。临床多个报道肾病综合征可以合并甲状腺功能低下、低免疫球蛋白、低补体血症等[4-7]，但没有区分肾病综合征的所处阶段为发病状态或者为缓解状态，而已知肾病综合征不同疾病状态时血清多种蛋白水平差异很大。
本研究旨在观察儿童肾病综合征不同疾病状态，即发病状态和缓解状态，血清某些特种蛋白水平的变化，并分析其可能临床意义。
对象与方法
1.对象：选择北京大学第一医院和河北省儿童医院2015年01月—2016年12月期间收治的肾病综合征患儿，分别于同一患儿肾病综合征复发状态、肾病综合征缓解状态，评估肾病综合征病情，检查某些血清特种蛋白。资料收集完整80例，其中男性45例，女性35例，年龄1.2～6.6岁，平均(3.2±1.4)岁。以同期体检的正常健康儿童50例作为正常对照组，其中男性28例，女性22例，年龄1.5～6.9岁，平均(3.5±1.6)岁。两组在年龄、性别上无明显差异(P>0.05)。
2.定义：肾病综合征发病状态：(1)尿蛋白定性3+～4+，定量>50 mg/kg·24h；(2)血清白蛋白<15 g/L。肾病综合征缓解状态：(1)尿蛋白定性阴性，定量<150 mg/24 h或4 mg/m2·h；(2)血清白蛋白> 35 g/L。
3.入选标准：(1)肾病综合征，原发性、单纯型、激素敏感型；(2)单用激素治疗；(3)近2周内无丙种球蛋白、白蛋白、血浆等血制品应用史。
4.排除标准：(1)近2周内合并呼吸道或胃肠道感染(临床有感染表现，血常规和PCT有感染证据)；(2)有除激素以外的其他免疫抑制剂应用史或诊断考虑继发性肾病综合征者；(3)合并其他疾病或异常者如血液系统、自身免疫系统疾病；(4)资料收集不完整。
5.本研究分别通过北京大学第一医院、河北省儿童医院伦理委员会审批，所有患儿及健康对照儿童均由家长签属知情同意书。
6.检测方法：肾病综合征主要相关检测：全血生化、血常规、尿常规、24小时尿白蛋白定量、肾早期损伤指标、尿蛋白电泳。血清特种蛋白包括：免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA、IgE，分子量分别为150～160 kDa、900 kDa、170 kDa、190 kDa)、甲状腺功能五项(T3、FT3、T4、FT4、TSH，分子量<30 kDa)、甲状腺素结合球蛋白(Thyroxine-binding globulin，TBG，分子量60 kDa)、补体(C3、C4，分子量分别为195 kDa、210 kDa)、转铁蛋白(Transferrin，TRF，分子量75～90 kDa)、铜蓝蛋白(Ceruloplasmin，CER，分子量120～160 kDa)。
7.统计学方法：统计学采用SPSS 12.0软件，符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料包括各指标低于正常值的例数以百分比(%)表示，组间比较四格表采用χ2检验；相关分析采用Pearson 相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
与肾病综合征缓解状态相比，肾病综合征发病状态时血清多个特种蛋白包括IgG、IgA、T3、T4、FT3、FT4、TBG、C3、C4、TRU、CER水平均下降，尤以IgG、T3、T4、TBG、TRU和CER下降明显(P<0.05)，且与血清白蛋白水平呈正相关、与尿蛋白水平呈负相关(P<0.05)；IgM、TSH和IgE升高(P<0.05)。与正常对照组相比，肾病综合征缓解状态时IgE仍升高(P<0.05)，其他上述各项指标均恢复正常(P>0.05)。见表1。
表1两组儿童血清特种蛋白及尿蛋白水平
异常人数所占百分比%)
注：*与肾病综合征发病状态比较，P<0.05；△与肾病综合征缓解状态比较，P<0.05。
讨论
肾病综合征是儿童泌尿系统最常见的疾病之一，大量蛋白尿和由此导致的低白蛋白血症是其最主要的临床特征[1,8]。肾病综合征的蛋白尿，多为选择性，以中分子的白蛋白为主，但也可以有部分大分子、小分子蛋白，特别是大量蛋白尿时。本研究观察了儿童肾病综合征疾病不同时期某些血清特种蛋白水平的变化情况。为了尽可能排除免疫抑制剂和肾病综合征不同病因对检查结果的影响，我们选择肾病综合征、原发性、单纯型、激素敏感型患儿，单用激素治疗者，并除外感染、血液制品应用史。
血清免疫球蛋白方面，文献报道肾病综合征时可有明显异常，主要表现为IgG明显下降，IgM和IgE明显升高，IgA多下降或正常[4,9-11]。其原因IgG下降主要认为与尿中丢失有关，此外还可能与T、B细胞免疫紊乱密切相关，如B细胞中IgM向IgG转换受阻有关[4,12]；IgE增高与免疫紊乱有关[10]；IgM升高可能多与感染有关。本研究结果进一步证实，儿童原发性肾病综合征肾病状态明显低白蛋白血症时，血清IgG明显下降，IgA有所下降，IgM有所升高，IgE明显升高，而肾病缓解后血清白蛋白正常后，IgE有所下降但仍明显高于正常对照，而IgG、IgA、IgM均恢复并与正常对照组无差异。已知IgG、IgA、IgM的分子量分别为150～160 kDa、170 kDa、900 kDa，因此我们认为原发性肾病综合征患儿血清IgG和IgA的下降主要与尿中丢失而关，而IgM的升高主要为机体代偿反应产生相对过多、因其分子量太少不能从尿中丢失而与感染无关，IgE的升高与肾病综合征患儿细胞免疫紊乱如过敏状态等本身有关等。
甲状腺功能方面，文献报道肾病综合征时也多有明显异常，主要表现为发病状态时T3、T4、FT3、FT4、TBG下降而TSH升高，而缓解状态可恢复正常[6,13-15]。我们的研究进一步证实这种现象，由于甲状腺激素均为小分子蛋白，甲状腺素结合球蛋白为中分子蛋白，主要与尿中丢失有关，而TSH升高为机体代偿反应。肾病综合征缓解后与自行恢复正常，通常不需要甲状腺素补充等特殊治疗。当然，对于长期肾病综合征不能缓解、合并肾功能异常者，建议给予甲状腺素替代治疗[5]。
其他血清特种蛋白方面，本研究显示，肾病综合征发病状态时C3、C4、TRU和CER水平亦有下降，其中TRU和CER下降与文献一致，原因与尿中丢失有关[16,17]，需要警惕的是肝豆状核变性也可表现为肾病综合征起病，临床有时需要鉴别[18,19]；而C3、C4文献报导多升高或正常[7,9]，但也有下降者[20]。根据二者分子量分别为195 kDa和210 kDa，与IgG或CER相差不多，理论上也可以从尿中丢失，本研究及不同文献结果差异的原因可能为病例选择或疾病状态不同。
总之，原发性肾病综合征患儿发病状态时血清多种蛋白均可下降，包括大、中、小分子蛋白，其主要原因为尿中大量蛋白丢失所致，肾病综合征控制以后均可自行恢复正常，不需要特殊治疗。
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