膜联蛋白A2与子宫内膜癌关系的研究现状

膜连蛋白A2是膜联蛋白A亚家族中的重要一员，由Ca2+介导、具有细胞膜内带负电荷的磷脂结合特性的蛋白质。其高密度储蓄于细胞膜下、细胞核内、细胞外基质、储蓄钙离子的细胞器周围 ，参与钙离子介导的多种生物功能，与恶性肿瘤关系紧密，如在肺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、急性早幼粒细胞白血病等中表达上调[1]，然而在前列腺癌、口腔面部恶性肿瘤、骨肉瘤中表达下调[2]，参与肿瘤的发生、发展、浸润、迁移及耐药过程，本文对膜连蛋白A2与子宫内膜癌关系的研究现状综述如下。

一、膜连蛋白A2概述

1.膜联蛋白A2作用及相关疾病：膜联蛋白A2又称为AnnexinII、AnnexinA2、AXII、ANXA2等 。AnnexinA2较多的表现于人的内皮细胞、中性粒细胞、骨髓细胞、脑细胞和某些肿瘤细胞中[3]，高表达于高增殖性及高分化能力的细胞，低表达于分化低的细胞，约1/3由内皮细胞产生[4]，在机体细胞内及细胞外均发挥非常重要作用，如细胞内：细胞增殖、分化、凋亡、DNA的合成、RNA结合、mRNA的转运、细胞骨架重塑及稳定、生物膜形成、囊泡运输等；细胞外：成骨细胞的形成及骨的重吸收、Ca2+通道形成、开启及调节离子通过频率、信号转导、免疫球蛋白运输、细胞转移及侵袭、上皮-间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)、纤维蛋白溶解、新生血管形成等[4、5]。并在许多疾病，如HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、糖尿病肾病、甲状腺疾病、脓毒症、子宫内膜异位症、黑色素瘤、银屑病、瘢痕疙瘩、急性早幼粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、抗磷脂抗体综合症、类风湿关节炎、狼疮肾炎及恶性肿瘤中发挥很重要的作用，且可以作为细菌及病毒特异性锚定蛋白，还参与细胞中的氧化还原反应调节。

2.AnnexinA2的存在形式：AnnexinA2在细胞内以单体(AXII、P36)、异源二聚体(1个AnnexinA2与3-磷酸甘油酸激酶形成、P36/P11)、AIIt(2个AnnexinA2与2分子p11结合)形式存在[1、6]，异源四聚体及单体成分在种类有区别的细胞表现有差次性。单体分散于胞核及胞浆，主要在胞浆，AIIt只能在胞质和胞外液中，因S100A10没有核内定位信号，故不能进入核内，S100A10以AIIt形式存在，保持了P11单体的稳定性，抑制其泛素化降解；AXII及AIIt都能与F-catin和DNA结合[7]，在细胞增殖、分化、凋亡、细胞骨架重塑及稳固功能方面不可或缺，然而其主要以AIIt活化形式参与生物学功能。

二、AnnexinA2与子宫内膜癌的关系

1.子宫内膜癌概述：子宫内膜癌是妇产科三大恶性肿瘤(宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌)之一，好发于绝经期及近绝经期女性，但近期国内外研究发现其发病趋向年轻化。年轻子宫内膜癌患者主要为雌激素依赖型，对治疗反应灵敏，且可根据患者自身情况选择仅靠药物保守治疗保留生育能力，预后较好，但临床应用有限；绝经期及近绝经期患者为非雌激素依赖性，主要依靠手术及放化疗治疗[8]，然而放化疗不仅对肿瘤细胞有杀伤，对正常组织细胞也与一定的损害，且仍有较大比例患者复发、迁移转变，预后较差。子宫内膜癌缺乏特异性及敏感性较高的肿瘤标志物，因此寻找能提前预测早期子宫内膜癌、并能监测子宫内膜癌复发、转移的细胞因子至关重要，AnnexinA2是近几年关于肿瘤增殖、转移、侵袭及耐药的研究热点，且有研究表明AnnexinA2对子宫内膜癌预后有重要意义。

2.AnnexinA2与影响子宫内膜癌的因素：体内血糖升高时，AnnexinA2的跨膜转运能力增大；经典理论认为子宫内膜癌首要危险因素是PCOS(多囊卵巢综合症)，PCOS常伴有胰岛素抵抗及糖尿病，二甲双胍是治疗糖尿病的主要药物，且能减弱PCOS的胰岛素抵抗现象，进而起到抗子宫内膜癌的作用，且二甲双胍对子宫内膜的作用具有类似孕激素的效果，且很多学者声明二甲双胍可以降低治疗的增殖、侵袭能力降低患者死亡率，增加存活率[9]，Vishnerskaia EE研究发现约70%子宫内膜癌患者存在糖代谢紊乱，以上均表明子宫内膜癌与糖尿病密切相关。另一项研究提示IV期糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)患者血清AnnexinA2水平高于I-III期的患者，说明AnnexinA2可能与糖尿病肾病患者的病变严重程度有关[10]，然而子宫内膜癌与糖尿病有一定关系，故推测AnnexinA2可能与子宫内膜癌的分期及病变程度也有关。

在AnnexinA2与乳腺癌关系的研究[11]发现，AnnexinA2表达上调及其Tyr23磷酸化能够增强MCF-7(乳腺癌细胞系)的增殖、迁移及侵袭能力；且AnnexinA2可通过与多药耐药基因P-gp相互作用增强乳腺癌的耐药性，二者高表达乳腺癌细胞对化疗敏感性降低，而且还增强耐药细胞侵袭及迁移能力。多项研究均表明结肠癌中AnnexinA2的表达量明显高于正常结肠粘膜，且与肿瘤组织分型、分期、淋巴结转移及脉管侵犯有关；敲除AnnexinA2基因显著降低F-catin表达，验证了AnnexinA2影响结直肠癌细胞(caco2)增殖、迁移能力[12]，但对其细胞凋亡无影响。由于子宫内膜癌与结肠癌及乳腺癌具有共同的高危因素如肥胖及糖尿病，子宫内膜癌患者患结肠癌及乳腺癌的风险增加了7倍及2倍[13]。王甜甜等[14]研究表明,一般女性患子宫内膜癌的风险约3%，而患有林奇综合征(遗传性非息肉型结肠癌,Lynch syndrome)女性患子宫内膜癌的风险约为27%～71%；既往研究表明服用他莫昔芬治疗乳腺癌的患者子宫内膜癌发病风险升高，故AnnexinA2可能影响子宫内膜癌的增殖、迁移、侵袭及化疗耐药有关。

Ding T[15]的研究表明敲除ANXA2基因显著降低子宫内膜异位症(Endometriosis,EM)中肌球蛋白微丝(F-catin)表达，从而影响异位内膜的粘附、侵袭及血管形成等；子宫腺肌病是子宫内膜异位症的一种，其异位内膜与子宫内膜癌内膜一样受卵巢激素调节发生周期性变化，与雌激素关系密切，在临床表现上具有增生、播撒、浸润、转移等类癌行为，二者虽是良性疾病，却具有恶性肿瘤的特性。乌音嘎等[16]研究表明腺肌病患者的雌激素可通过上调AnnexinA2的表达促进下游痛经相关因子(前列腺素及环氧和酶-2)使得痛经加剧，据上述依赖雌激素的疾病可以通过上调AnnexinA2及F-catin促进类癌行为的发生及发展，子宫内膜癌也是一种雌激素依赖性疾病，子宫内膜长期受内外源性雌激素长期刺激，并缺乏孕激素抵制致使子宫内膜癌的发生[8]，故推测AnnexinA2在某种程度上影响子宫内膜癌。

3.AnnexinA2与子宫内膜癌：AnnexinA2在细胞内以单体及异源四聚体(AIIt)形式存在，但主要以异源四聚体活化形式参与多种生物学功能[1,6]，AnnexinA2与SP100A10结合组装成的异源四聚体(AIIt)在许多恶性肿瘤细胞及内皮细胞中有研究，如肾癌、结肠癌、脑胶质瘤、乳腺癌、肝癌及宫颈癌细胞，二者的共定位在肾癌及乳腺癌高表达；Woodham等[17]通过实验证实，异源四聚体(AIIt)有助于HPV16对宫颈的感染，抑制AIIt及内源性AnnexinA2可显著降低HPV16感染，且在转移性肿瘤中，异源四聚体的表达量与肿瘤恶性程度成正相关。

高一平等[13]提示AnnexinA2在分泌期子宫内膜表达量明显高于增生期，且研究推测二者表达量与孕激素调控有关，雌激素受体(ER)阳性组、孕激素受体(PR)阴性组、淋巴结转移组、III-IV 期患者nexinA2的表达量明显高于雌激素受体(ER)阴性组、孕激素受体(PR)阳性组、非淋巴结转移组、I-II期，但AnnexinA2表达与病理类型及浸润深度无明显联系，与患者生存期明显缩短密切相关，且该实验用免疫组化显示AnnexinA2在子宫内膜癌组织及非典型增生组织的表达量明显高于正常子宫内膜，与徐丹[18]研究一致，且AnnexinA2随着非典型增生组织病变的加重表达量逐渐升高。Alonso AL[19]等运用蛋白组学及免疫组化技术对复发及原发子宫内膜癌进行分析，确定AnnexinA2可作为子宫内膜癌复发的潜在标志物，AnnexinA2基因的敲除减弱肿瘤播撒。在脑胶质瘤研究中[20]，AnnexinA2-siRNA组肿瘤细胞的活力及与肿瘤转移、侵袭有关的因子Ras、Raf、MEK、ERK的信使RNA含量均显著低于NC-siRNA组，Si-RNA沉默结肠癌(caco-2)细胞AnnexinA2后，细胞的增殖、运动能力及粘附性明显下降，而细胞的凋亡增加[12]。一项关于肾透明细胞癌(ccRCC)的研究表明[21]：用RNAi技术沉默ccRCC细胞的AnnexinA2的表达，可显著抑制纤溶酶的生成，降低肿瘤的侵袭力，且与高一平等研究提示子宫内膜癌组织中AnnexinA2的表达与子宫内膜癌的预后相关不冲突[13]。徐丹等[18]研究表示AnnexinA2与有无淋巴结转移、病理分级、临床分期有关，与组织学分型无关，说明AnnexinA2可能对子宫内膜癌的发生发展、生长转移其重要作用，其机制可能是AIIt与肿瘤细胞表面已有组织蛋白原B相互作用，促其转化成组织蛋白酶(CathepsinB,CB)，选择性降解细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)，导致或是激活纤维蛋白溶酶(PL)系统，进而促进蛋白水解级联反应，降解细胞外基质(ECM)，促进新生血管形成，导致肿瘤从原发部位脱离、浸润及转移。这一作用在其他肿瘤研究中也有体现，如李新等研究，组织蛋白酶B与AnnexinA2在乳腺导管腺癌(breast carcinoma、BC)组织中高表达，且二者相互作用参与了乳腺导管腺癌浸润及淋巴管转移。胰腺导管腺癌过表达组织型纤溶酶原激活剂(Tissue plasminogen activator,t-PA)，t-PA与AnnexinA2结合，促进PL生成和肿瘤浸润[22]。

三、展望

AnnexinA2与多种恶性肿瘤关系紧密，参与肿瘤发生发展、侵袭、迁移转变及耐药过程，甚至可以作为肝癌、胰腺癌及子宫内膜癌的预后指标，沉默AnnexinA2基因后，肿瘤细胞的生长侵袭能力下降，对化疗药物敏感性增加，故沉默AnnexinA2基因[12]、运用AnnexinA2单克隆抗体、特异性干扰剂(干扰AnnexinA2与t-PA及纤维蛋白酶原作用)、阻断肿瘤血管生成AXIIR(AnnexinA2抗体)、血管生成抑制素有望成为肿瘤治疗的新靶点[22]。

然而关于AnnexinA2如何介导子宫内膜癌组织的发生发展的研究尚少，特别是AnnexinA2参与的子宫内膜癌转移、迁移、血管生成及耐药方面，故深入探索AnnexinA2对子宫内膜癌之间的关系，有利于对子宫内膜癌疾病早期监测、早期诊断、提高放化疗药物敏感性、判断预后，以期望靶向AnnexinA2为子宫内膜癌治疗提供新的方法。

参考文献

1 章蔼然,潘宁,侯颖春.膜联蛋白A2与恶性肿瘤发展进程的关系.细胞生物学杂志,2008,30:307-311.

2 膜联蛋白A2和波形蛋白在子宫腺肌病中的研究进展.医学综述,2014,05:0778-0780.

3 刘洋,王楠,张琰,等.膜联蛋白在动脉粥样硬化中的研究进展.中华老年心脑血管病杂志,2017,19:203-205.

4 沈佳伟,段美丽.脓毒症血管内皮细胞膜联蛋白A2与钙黏蛋白相互作用研究进展.山东医药,2013,53:90-92.

5 Alvarez-Martinez MT,Porte F,Liantard JP,et al.Effects of profilin-aimexin I association on some properties of both profilin and annexin I:modification of the inhibitory activity of profilin on actin polymerization and inhibition of the self-association of annexin I and its interactions with liposomes.Biochim biophys Acta.1997,1339:331-340.

6 薛雷喜,江淼,阮长耿.AnnexinA2的生理特性和生物学功能.江苏医药,2010,36:1081-1083.

7 De Sermo S,Benaud C.Identification of an AHNAK blinding motif specific for the Annexin2/S100A10 tetramer.Biol chem,2016,281:35030-35038.

8 谢辛,苟文丽,林仲秋等.妇产科学.第8版.北京:人民卫生出版社,2015:313-314.

9 Ruijin Shao,Xin Li,Yi Feng et al.Direct effects of metformin in the endometrium:a hypothetical mechanism for the treatment of women with PCOS and endometrial carcinoma.J Exp Clin Cancer Res.2014,33:41.

10 马健伟,张蕾,孟凡荣,等.糖尿病肾病患者血清中Ang-1、Ang-2、AnnexinA2基因表达水平及意义.中国中西医结合肾病杂志,2015,16:1075-1078.

11 张海嫦,张飞,武冰,等.Anxa2和P-gp蛋白相互作用对多药耐药乳腺癌细胞迁移与侵袭影响的研究.中华肿瘤防治杂志,2012,19:166-171.

12 Gurluler E,Guner OS,Tumay LV,et al.serum annexin a2 levels in patients with colon cancer in comparison to healthy controls and in relation to tumor pathology.Med Sci Monit.2014,20:1801-1807.

13 高一平,邓璐,王慧敏,等.膜联蛋白A2在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义.现代肿瘤医学,2016,24:1608-1612.

14 王甜甜,张蓉.林奇综合征与妇科肿瘤.国际妇产科学杂志,2016,43:497-501.

15 Ding T,Zheng JH,Hong B,et al.Down-regulating annexina2 expression could promote invasion and metastasis of prostate cancer.Cancer Res Prer Treat,2014,41:745-750.

16 乌音嘎,郑健.膜联蛋白A2在子宫腺肌病中的表达及其与痛经的关系.实用医学杂志,2016,32:3702-3705.

17 Woodham AW,Da Silva DM,Skeate JG,et al.The S100A10 Sub-unit of the annexinA2 heterosexual facilitatesL2-mediated human papilla virus infection.PLos one,2012,7:e43519.

18 徐丹.子宫内膜癌组织中钙磷脂结合蛋白Ⅱ的表达及其意义.重庆医学,2010,39:401-402+514.

19 Asonso-Alconada L,Santacana M.Annex-in-A2 as predictor biomarker of recurrent disease in endometrial cancer.Int J Cancer,2015,136:1863-1873.

20 邓正海,侯颖智.胶质瘤组织中膜联蛋白A2和锌指转录因子Snail的表达及相应siRNA对胶质瘤细胞的调节作用.海南医学院学报,2016,22:2793-2796.

21 Madoiwa S,Someya T,Hironaka M,et al.AnnexinA2 and hemorrhagic disorder in vascular intimal carcinomato-sis.Thromb Res,2007,119:229-240.

22 Wang CY,Lin CF.Annexin A2:its molecular regulation and cellular expression in cancer development.Dis Markers.2014,2014:308976.