儿童良性癫痫伴中央颞区棘波认知功能的研究

儿童良性癫痫伴中央颞区棘波( benign childhood epilepsy with centrotemporal spike，BECT)是儿童时期最常见的癫痫综合征，占16岁以下儿童癫痫的14.0%～17.0%，常于 2～14 岁起病，青春期停止，具有较高的遗传倾向，临床多表现为睡眠中发作，典型表现为一侧口面部的局限性运动感觉性发作，如口角抽动流涎、言语障碍口咽部感觉异常等，发作时间短暂无意识障碍，有时可继发全身强直阵挛发作。特征性脑电图为背景活动正常，醒睡各期中央、顶、中后颞区中、高波幅棘波、棘慢波散发或连续发放，可以双侧同步或不同步发放，非快速动眼期睡眠(non rapid eyes movement，NREM)放电更为频繁。

认知功能是指人们处理信息并做出适当反应和行为的能力，涉及到解决问题、交流、记忆信息和集中注意力等方面。认知功能障碍是癫痫患者远期不良预后的一个重要方面。过去认为 BECT是一种良性癫痫，发作稀少且易于控制，精神运动发育无明显异常，发作停止后不遗留任何后遗症。但近年来随着神经心理学和神经影像学的不断发展，国外学者研究发现BECT患儿存在阅读、语言、执行功能及注意力等认知及行为障碍，影响患儿的学业成绩及社会功能[1-4]。Staden等[5]报道了一组20名BECT的儿童,其中13名有语言障碍，包括阅读、拼写、听觉性语言学习能力障碍。国内张丽文等[6]采用韦氏儿童智力量表对BECT患儿进行测验，发现BECT患儿言语商存在损害，主要表现为知识分类及词汇能力减退。李倩等[7]采用癫痫计算机化认知任务测试方法研究了新诊断、药物治疗前的BECT患儿认知功能特征，发现研究组患儿的选择反应所用时间及视觉追踪成绩均较健康对照组偏低，提示首次确诊的BECT患儿在反应速度及视空间能力上存在缺陷。

多种因素可导致癫患儿出现认知功能障碍，包括癫痫的发作频率、发作持续时间及严重程度、发作类型、抗癫痫药物的使用等，此外患儿起病年龄、发作间期放电及神经网络的异常等也可导致患儿出现认知障碍。现就BECT认知障碍相关因素综述如下。

一、起病年龄对认知的影响

有研究认为，癫痫起病年龄与其认知损害密切相关，癫痫早发是引起认知功能损害的重要相关因素[8]。国内张丽文[6]等研究发现BECT患儿的认知功能损害与首次发病年龄呈正相关，发病年龄越早患儿越易出现认知功能下降。出生时新生儿的脑重量为成年人脑重的25%，出生后儿童脑的重量随着年龄以先快后慢的速度增长，至20岁后停止增长。儿童脑重量的增加主要是神经细胞突触数量和长度的增加，使各神经元之间的联系更加广泛，与此同时神经纤维的髓鞘化逐渐完成。这一时期的脑损伤对大脑有严重的影响，而BECT好发于这一年龄段，癫痫的异常放电和抗癫痫药物作用于大脑，引起神经元的凋亡和变性，干扰了神经元的可塑性或神经元之间的信息传递，甚至改变了其正常的神经连接，影响神经系统的发育，从而影响认知功能[9]。

二、癫痫发作对认知的影响

有研究显示癫痫发作持续时间较长和癫痫发作较频繁明显损害认知功能[10]。癫痫的每一次发作均是神经元异常放电所致，发作时肌肉抽搐，呼吸、循环功能紊乱，均可导致脑代谢障碍。频繁或长时间的发作可导致缺氧、乳酸中毒及神经递质过度兴奋，引起神经元代谢及结构损伤，进而导致认知功能障碍[11]。癫痫发作引起的脑损伤最常见的是海马区神经元坏死、缺失，严重时可导致相邻神经元间突触连接损伤中断。由于海马与学习记忆功能密切相关，而学习记忆功能与神经元间突触连接强度密切相关，因此频繁的癫痫发作可导致认知功能出现障碍。BECT抽搐发作多易于控制，多为睡眠中颞区起源的部分性发作或部分性发作伴泛华，影响到以颞叶、额叶为代表的与认知功能密切相关的大脑或大脑皮质下区域，引起与这些区域功能相关的认知障碍。全面性发作比部分性发作对认知的损害影响更大。某些患儿在起病早期符合BECT的临床特点，但随后病程中可出现一些其他的发作类型，如不典型失神、肌阵挛、负性肌阵挛等，临床发作较一般BECT控制难，即为不典型BECT或BECT变异性。BECT变异型患儿常合并严重的认知功能障碍。有研究报道，约一半以上的BECT变异型患儿存在一种或多种认知功能障碍[12]，且部分为严重的认知障碍。

三、临床下放电对认知的影响

临床下放电与癫痫患者认知和行为障碍明显相关[13]，长期的临床下放电对大脑高级皮层功能损伤的临床症状时有比癫痫发作还严重，尤其是慢性认知、语言的损伤、并会导致精神运动发育迟滞[14]。研究发现，发作间期异常放电指数大于10%的成人癫痫患者认知测试成绩明显下降[15]。有两个长期随访的自身对照研究发现经典的BECT儿童在放电活跃期可以出现短暂性认知损害,这些认知障碍可能是轻微的,但是也可能是持久的或者反复出现，如果未被认识,可能造成不恰当的期望和要求,从而继发行为问题[16，17]。黄铁栓等[18]研究发作已被控制的BECT患儿的认知功能与癫痫样放电程度的有关，显示大量持续放电明显损伤患儿的智商。孙志清等[19]研究了临床下放电对BECT患儿的认知功能影响,发现BECT患儿临床下放电被抑制后总智商升高，短时视觉记忆增强,认为临床下放电可能是引起BECT患儿认知功能损害的重要原因之一。BECT儿童的特点是临床发作少且易控制，但临床下放电频繁。所以多数研究者认为临床下放电尤其是睡眠期的频繁放电是造成认知损害的主要原因[20]。

癫痫放电对认知功能损伤机制目前不是十分清楚。可能与多种因素有关，包括①发病年龄，一般认为儿童的大脑处于发育期，神经元的可塑性较强，更易受到异常放电的干扰。研究者认为视空间加工、运动控制、学习策略及反应协调等执行功能成分是在7岁至青春期之间经多阶段发育而逐步完善的[21]。BECT恰好在这一年龄范围内发病,可能会干扰这些成分的形成，而造成执行功能的下降。②持续时间，癫痫样放电可干扰正常神经元之间的信息传递。导致一过性认知损伤。持续的异常放电则可改变正常的突触连接和神经回路生长，导致长时间甚至是不可逆的神经心理学损伤。BECT虽然临床发作稀少，但临床下放电明显，特别是睡眠后放电明显增多，这些对认知功能均有影响。③ 累及的部位，左半球放电多引起言语认知方面的损伤，而右半球放电则可造成视觉空间认知的损伤。虽然某些认知功能的改变与放电部位有关，但对于BECT患儿有时并非完全如此。比如多数研究均发BECT儿童的注意力损害，一般认为注意力与前额叶的功能有关[22]，而BECT的额部放电并非常见，原因可能在于BECT认知功能的损害可能不是相应功能区的直接破坏所致，而是其所伴随的局灶性的癫痫样放电改变了两侧半球间的功能平衡,并且干扰额叶皮层与其它脑区之间的纤维联系,进而逆行性的影响额叶功能,造成注意力的下降[23]，而且BECT放电并非固定不变,而是具有游走性，这可能也是很多研究结果不一致的原因之一。④棘慢波的数量，大量的癫痫样放电可引起广泛的认知损伤。BECT是一种与睡眠密切相关的癫痫，约70%-80%在睡眠中发生，持续而频繁的癫痫样放电可存在于所有的睡眠周期中，国外学者[24]研究认为睡眠期长时间的异常电活动可干扰正常的睡眠周期，影响额叶与颞叶的皮层神经功能和局部神经元的可塑性，导致学习和认知障碍。

睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus in sleep,ESES)是一种特殊的脑电图现象,主要是指睡眠中持续棘慢波发放。一般认为若ESES持续时间存在超过2年以上，提示预后不良。研究认为在儿童脑发育的关键时期，长时间大量的癫痫样放电可影响神经突出的建立和形成，从而损伤神经环路[25]，导致精神运动发育的倒退，尤其是认知功能的损害，患儿常留有不同程度的认知和行为障碍，放电指数越高，持续时间越长，损伤越严重。国外学者对33例BECT患儿的神经心理学表现随访2～12年，结果显示放电指数高于85%的患儿9例，全部存在不同程度的神经心理缺陷及学习困难。以上研究提示，放电指数高是导致BECT患儿认知损害的高危因素[26]。ESES 的发病机制目前仍不清楚。有学者[27]认为在儿童脑发育突触形成的关键时期，长时间持续性癫痫放电可损伤突触的正常建立和修饰功能，从而损伤神经环路。Scholtes FBJ 等[28]认为长时间持续性癫痫放电可影响神经细胞钙内流而导致神经元损伤。Kelemen-A[29]等认为长时间持续性癫痫放电可能与早期丘脑损伤有关。Metz-Lutz MN 等[30]认为与异常放电相关的皮质区葡萄糖摄取的增加与患儿认知功能障碍有关。

四、抗癫痫药物对认知的影响

抗癫痫药物(AEDs)在减低致痫神经元兴奋性的同时亦降低了正常神经元的兴奋性，从而影响认知功能。短期AEDs不良反应主要表现为镇静、困倦、精神运动缓慢、顺行性遗忘、学习困难。长期服药认知障碍主要表现为视觉空间和视觉运动的障碍、智力下降、精神运动缓慢、信息处理和语言学习能力下降、注意力降低和反应迟缓等。传统的AEDs中有代表性的药物为苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸。国内外学者对传统AEDs在认知方面的影响进行了大量的研究，大多认为传统AEDs均能损害认知功能，但单药治疗且血药浓度控制在治疗范围内影响不大。既往文献较多报道苯巴比妥是所有抗癫痫药中对认知功能损害最为严重的药物。临床常见的新型抗癫痫药有托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、左乙拉西坦等。一般来说,新型AEDs与传统AEDs相比,在有效性上两者差异无统计学意义，但耐受性更好。根据癫痫类型选用有效的药物，使用控制发作的最小剂量、单药治疗是治疗癫痫的最佳方案，癫痫患者的不良事件发生率与健康组相比无统计意义差异[31]。BECT临床发作较易控制，临床上多使用丙戊酸钠、奥卡西平、卡马西平、左乙拉西坦等药物。卡马西平较常选用于治疗部分发作性癫痫,其对认知功能和行为的影响较轻,在血药浓度高时可致手足笨拙和语言流畅性降低。奥卡西平是卡马西平的衍生物，两者疗效相仿，对认知影响较卡马西平轻微。丙戊酸是传统的AEDs中抗痫谱较广的一种，对认知的影响较小。孙贵玉[32]研究了左乙拉西坦与丙戊酸钠治疗BECT的疗效及对药物作用的影响,两药疗效相当，但丙戊酸钠对患儿认知功能有一定的负性影响。有报道认为左乙拉西坦抗癫痫的同时具有提高认知功能的作用,但另外的研究认为其仅对患者的认知能力无明显影响[33],对儿童和青少年可引起精神症状,如自我控制能力下降、休息睡眠障碍、甚至攻击行为等[34]。BECT变异型多需两种或两种以上抗癫痫药物，多药治疗较单药治疗具有较多的不良反应,即使是对认知影响轻微的两种或两种以上药物联用,由于药物间的相互作用,也可能会产生严重的认知功能障碍。

五、其他因素对认知的影响

包括潜在的病理生理机制、社会偏见、被他人接受程度以及自身的心理调适、睡眠障碍、不合理的期待等因素。家长对患儿的期望值降低和过分保护，使患儿自我意识差，影响患儿个性形成；家长对疾病的焦虑，无形中给患儿带来了很大的精神压力和抑郁情绪；社会对癫痫的歧视，使患儿形成多疑、睡眠障碍、思维缓慢等不良性格。良好的家庭环境和社会环境可以明显降低患儿神经心理缺陷。

六、认知储备认知功能的影响

认知储备是指个体适应、利用神经网络对不断增加的脑损伤进行补偿的能力。这种理论认为具有相同脑损伤的不同个体可以表现出不同的心理和行为异常，认知储备可以缓解癫痫对认知功能的损害，教育水平是认知储备的体现。一项对癫痫儿童发病初期认知功能影响因素的分析研究认为[35]，学校教育可能是改善早期癫痫患儿认知障碍的一个有效途径。接受越高教育程度的癫痫患者越能抵抗癫痫所引起的神经生物学损伤，越能减轻认知受损的程度。

目前，国外用于癫痫患者的认知测量工具主要有Dodrill神经心理学评估组合,计算机辅助的量表测试：CCTE、the NeuroCog FX 、FePsy,但这些测评方法在国内尚未被引进使用。国内目前较多使用的是韦氏儿童智力量表、瑞文标准推理测验等,这些均非专门用于癫痫患儿的认知测量工具，此类方法反映的是大脑整体认知水平,在特异性和敏感性方面有一定的局限性。事件相关电位(event-related potential，ERP)是与实际刺激或预期刺激(声、光、电)有固定时间关系的脑反应所形成的一系列脑电波，具有精确到毫秒级的高时间分辨率，可以从不同时间进程探讨情绪和认知加工过程脑活动变化，是目前重要的研究脑功能的电生理技术之一。近年来,事件相关电位ERP由于具有极高的时间分辨率在认知功能研究方面得到广泛应用,包括正常人的认知和信息加工机制及其在认知损害人群中的应用价值等。P300是较早发现ERP的内源性成分，主要反映刺激认知的综合加工过程，作为检测早期认知损害的指标，临床上P300广泛应用于神经心理认知功能障碍的研究。包括早期痴呆、精神疾病、代谢性脑病及睡眠障碍等。P300潜伏期的延长及波幅的下降,反映了癫痈患者认知功能损害。

BECT儿童处于神经系统的发育期，运用合适的测量工具，早期发现认知功能障碍，减少损害认知的因素，增加改善认知的因素：避免使用明显认知功能损害的药物；提高社会和家庭对患儿的接纳程度；增加受教育的水平，提高“认知储备”，减轻患儿认知功能的损害，提高其今后的生活质量。

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