·综述·
金楚瑶 李楠 李智文 张乐
【摘要】月经初潮是女性生长发育过程中的里程碑事件，是性成熟的标志。近几十年来，多个国家和地区出现女性月经初潮年龄不断提前的现象。月经初潮年龄提前与多种青少年时期和成年时期的疾病相关，因此，提早预防和发现月经初潮早发对降低相关疾病的发病率有重要意义。本文对月经初潮年龄提前的相关危险因素进行分析，并简要概述其对女性健康的影响，为防治月经初潮过早发生提供参考。
【关键词】月经初潮年龄； 肥胖； 孕期； 内分泌干扰物
月经初潮是体现女性具有了生殖功能的重要事件，一系列青春期复杂的激素变化将随之发生。性成熟的内分泌调节从胎儿时期开始就受到各种因素的影响。有多项调查发现，近几十年来，不同种族、国家和地区的少女均出现月经初潮年龄(age at menarche,AAM)不断提前的现象[1-3]。青春期启动时间提前是一项重要的医学与社会问题，因为它可能导致之后某些疾病的发病率和死亡率的上升。本文对月经初潮早发可能的相关因素及其对女性健康的影响进行概述。
AAM受到遗传和环境的共同影响。AAM的遗传度约为57%～82%[4]，虽然数据显示遗传因素对AAM的影响更为显著，但是近年来环境因素逐渐受到关注，这些环境因素中有些可以进行控制，从而可以提高成年时期的生存率。本文主要对影响AAM的重要环境危险因素进行概述。
1.母亲初潮年龄和孕期因素：自上世纪80年代起，就已经有研究认为出生前的环境因素可能与青少年时期或成年时期的某些病理状态有关[5]。近年来，一些研究发现AAM较早的母亲其女儿出现月经初潮早发的风险较高[6]，这可能是因为母亲AAM提前与子代的肥胖问题相关，而肥胖是已知的青春期提前启动的危险因素。因此，母亲的AAM可能通过影响女儿的体重指数(body mass index,BMI)从而间接影响AAM。
母亲孕期过度增重也与后代AAM提前相关，可能的原因是孕期增重与一些影响后代性成熟的内分泌因素有关。例如，母亲血浆中瘦素的浓度与孕期增重相关，而瘦素浓度过高会导致胎儿生长受限并可能引起胰岛素抵抗。过量的脂肪会降低胎儿对胰岛素的敏感性从而导致高血糖症，促进胰岛β细胞的增殖，这些β细胞通过产生较多的胰岛素引起胎儿高胰岛素血症，增加后代出生后发生肥胖的风险，间接影响AAM[7]。
另外，有研究发现母亲吸烟也可以导致后代肥胖和性早熟。烟草可以引起胎盘中镉元素的积累，从而导致后代有更高的发生肥胖和II型糖尿病的风险，间接导致AAM提前[8]。
2.体重和脂肪分布：身体脂肪含量可能与AAM有关[9]。可能的机制为当体重增加到一定程度时，会引起机体代谢率发生变化，这种变化会影响下丘脑-卵巢内分泌轴的反馈机制，降低下丘脑对雌激素的敏感性，从而促进下丘脑释放更高水平的促性腺激素释放激素和促性腺激素，导致子宫和卵巢的加速成熟引起月经初潮[9]。美国一项纳入17 077名3～12岁女性的研究发现，高BMI与更早的AAM和更高等级的Tanner乳房分期有关[10]。另一项针对美国第三次营养健康调查(NHANES III)的数据研究同样发现，BMI水平在第85百分位以上的女性在10岁前出现乳房发育和月经初潮的风险显著增加[11]。生命早期体重过度增长可能已经开始对青春期提前启动产生影响。一项纳入183名白人女孩的前瞻性研究发现，5岁时有较高的体脂率和BMI的女孩更容易出现月经初潮早发[12]，英国一项纳入2 700名女孩的前瞻性研究指出，9个月大时的体重过度增加与AAM提前有显著关联[13]。
3.饮食因素：婴儿时期和儿童早期的饮食对生殖健康十分重要。有证据表明母乳喂养可以预防儿童时期体重过快增长[14]，而肥胖可以导致AAM提前，所以非母乳喂养可能会增加AAM提前的风险。对性成熟时间可能产生影响的食物包括含有动物脂肪或蛋白质的食物、大豆制品、强化食品(如添加钙、维生素D、膳食纤维等的食品)以及含糖饮料等。牛奶是月经初潮前的女孩饮用最多的动物制品。牛奶中含量较高的蛋白质、钙和矿物质可能会促进婴儿时期的生长发育，动物性蛋白可以刺激调节生长发育的胰岛素生长因子(IGF-1)的释放。饮用过量牛奶对AAM的影响主要发生在生命早期，研究发现，9岁以后规律饮用牛奶的行为不会引起AAM提前[15]。过多红肉(牛肉、猪肉、羊肉等)的摄入也可以通过影响IGF-1而引起月经初潮早发。大豆制品中的大豆异黄酮可以穿过胎盘进入乳汁当中，从而影响促性腺激素释放激素的表达。维生素D的缺乏可能会导致儿童时期的肥胖从而引起AAM提前。膳食纤维通过减少肠道对雌激素的重吸收从而预防AAM提前[16]。另外，摄入含糖饮料也会通过IGF-1对AAM产生影响，一项为期5年的前瞻性研究发现每天饮用1.5份以上含糖饮料的女孩要比每周饮用频率小于2次的女孩月经初潮年龄提前2.7个月[17]。
4.环境有害因素：儿童时期暴露于较高剂量的内分泌干扰物(endocrine-disrupting chemicals,EDCs),如，有机氯类和重金属(如铅、汞等)可能会引起AAM提前。广泛使用塑料制品增加女性对有机氯化合物的暴露机会，这类化合物可以通过影响雌激素、抗雌激素、类固醇合成酶、神经递质受体而影响内分泌系统[18]。铅是常见的重金属，广泛存在于颜料、铅管、工业废物和含铅汽油中，铅可以抑制IGF-1的释放从而影响女性青春期发育，有研究发现低剂量的铅可能与AAM提前有关，而高剂量的铅可能会使AAM延后[19]。
5.心理因素：家庭破裂、家庭重组以及家庭成员关系不和等可能会加速性成熟过程。有研究发现，与在正常家庭中成长的女孩相比，在没有亲生父亲的家庭或重组家庭中成长的女孩月经初潮年龄会提前数月[20]。可能原因是家庭破裂给后代带来的精神压力会影响内分泌水平从而导致AAM提前。
1.社会心理问题：与AAM正常或延后的女性相比，AAM提前的青少年女性出现抑郁症、焦虑症、暴食症、物质滥用、吸烟、霸凌等问题的风险更高，这种风险差异在青春期开始后的4～5年会逐渐缩小[21]。另外，AAM提前的人群更容易发生性相关行为(包括性交、边缘性性行为、危险性性行为等)，而且性成熟的女孩会主动寻找发育程度相当的伙伴，相互影响对方的行为。
2.肥胖和糖尿病：AAM提前是性成熟的标志，青春期阶段血液中较高水平的雌二醇和较低水平的激素结合球蛋白会增加肥胖的风险[22]。有研究发现，AAM提前与青少年和成年时期女性较高的BMI水平相关。加拿大的一项纳入8 080名15岁及以上女性的调查发现，AAM每推迟1年，BMI平均减少0.5 kg/m2 [23]。另外，有研究发现AAM提前与糖尿病有较强关联性[24]，这可能是由于AAM提前的妇女容易发生肥胖，进一步出现糖尿病症状。
3.心血管疾病：近年来，多项前瞻性队列研究发现AAM提前与多种心血管疾病相关。1985至2005年，一项调查了3 257名55岁以上绝经后妇女冠心病死亡率的队列研究发现，AAM在17岁以后的妇女冠心病死亡率比AAM在10到16岁之间的妇女低51%[25]。1976至1988年，加利福尼亚一项纳入19 462名女性的队列研究发现AAM在11岁之前的妇女总死亡率、缺血性心脏病死亡率和中风死亡率更高，AAM每推后一年，总死亡率降低4.5%，缺血性心脏病死亡率下降6.0%，中风死亡率下降8.6%[26]。一项纳入了120万女性的队列研究发现，AAM为13岁的女性冠心病发病率最低，低于或高于13岁发病率都逐渐升高，整体呈U型曲线[27]。
4.乳腺癌：AAM提前的女性发生乳腺癌的风险有增加趋势。AAM提前导致雌激素和孕酮的累积时间更长，延长了乳房内细胞有丝分裂活动的持续时间因而增加了肿瘤发生的风险。一项多国开展的病例对照研究发现AAM每推迟2年，乳腺癌的发生风险可以降低20%[28]。乳腺癌的发生发展与BRCA1基因的突变有很强的关联，在带有BRCA1基因突变的妇女中，AAM在14～15岁的女性乳腺癌发生风险比AAM在11岁之前的女性低54%，这说明AAM提前是乳腺癌的重要危险因素[29]。另外一项纳入117篇研究，共11万研究对象的meta分析发现AAM每提早1年，乳腺癌的发生风险会增加5%[30]。
综上所述，月经初潮年龄受到遗传因素和环境因素的共同影响。母亲月经初潮年龄提前、孕期增重过多、环境暴露、营养因素、心理因素等都可能造成女性月经初潮早发。AAM提前可能是青春期和成年期的肥胖问题、糖尿病、乳腺癌、心血管疾病和心理疾病的危险因素。目前，AAM的研究结果大多不一致，仍需要更多的研究获得更为准确的结果。针对确定的环境危险因素，可以提前进行干预控制，预防月经初潮提前发生。过早的AAM可以作为某些疾病的预警信号，从而提前针对性地采取预防措施，降低相关疾病的发病率和死亡率。
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基金项目：北京大学优博培育计划启动基金(BMU2017YB003)
作者单位：100191 北京，北京大学公共卫生学院(金楚瑶)；北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(李楠，李智文，张乐)；北京大学生育健康研究所/卫生部生育健康重点实验室(李楠，李智文，张乐)
通讯作者：李楠(linan01@pku.edu.cn)
(收稿日期：2018-01-24)