妊娠期高血压疾病与小于胎龄儿的关联研究

【摘要】目的了解河北5县妊娠期高血压疾病(HDCP)和小于胎龄儿(SGA)的发病情况，探讨妊娠期高血压疾病及其严重程度、发病时间和亚型与小于胎龄儿的关系。方法利用2006—2009年中美预防出生缺陷和残疾合作项目在河北5个县开展的“孕期营养项目”的数据。以早产和足月进行分层分析，并将HDCP按照亚型、严重程度和发病时间分组分析。采用 χ 2 检验进行各组SGA发生率的比较得到相对危险度( RR )，采用非条件logistic回归进行多因素分析，得到比值比( OR )和95%置信区间(95% CI )。结果在17 262例孕产妇中，发生HDCP共1 207例，发生率为7.0%；子代发生SGA共1 238例，发生率为7.2%。HDCP组发生SGA的 RR 值为1.17(0.94,1.45)。以早产和足月分层后，早产孕产妇中HDCP组的发生SGA的 RR 值为7.94(3.14,20.03)，足月孕产妇HDCP组SGA发生率与非HDCP组相比差异无统计学意义。用多因素分析控制孕产妇年龄、BMI、职业、民族、文化程度、孕次、孕检次数、早产、吸烟情况、增补微量营养素分组后，HDCP组、妊娠诱发高血压组、重度HDCP组、早发型HDCP组发生SGA的 OR 值分别为1.31(1.06,1.63)、1.29(1.03,1.62)、3.63(2.00,6.58)和1.86(1.13,3.07)。结论 HDCP是SGA的危险因素，HDCP的严重程度越大、发病时间越早，越容易娩出SGA，但慢性高血压与SGA发生不相关；HDCP会导致早产儿发生SGA，但不影响足月产儿。应预防HDCP，给予患HDCP的孕产妇合理健康指导，加强围产期监测和干预，减少SGA的发生。

作者单位：100191，北京大学生育健康研究所/国家卫生健康委员会生育健康重点实验室；北京大学公共卫生学院，流行病与卫生统计学系

小于胎龄儿(small for gestational age infants,SGA)是指出生体重低于同胎龄体重第10百分位数，或低于同胎龄平均体重2个标准差的新生儿。我国SGA发生率约为6.6% [1] 。与适于胎龄儿相比，SGA更容易发生并发症，死亡率更高 [2] ，且SGA与身材矮小和成年期多种疾病相关 [3] 。SGA的发病机制未明。国内外研究表明，妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy,HDCP)会导致SGA发生 [4,5] ，但是已有研究存在HDCP定义混乱，SGA诊断标准不统一，仅关注妊娠高血压综合征(pregnancy induced hypertension,PIH) [6] ，样本量小，研究结果不同 [7-9] 等问题。本研究利用2006年—2009年“中美预防出生缺陷和残疾合作项目”在河北五个县开展的“孕期营养项目”研究中的相关数据，对HDCP和PIH进行区分并分别分析，对SGA的判定采用最新研制的我国新生儿出生体重参考曲线 [10] ，以探讨HDCP及其亚型与SGA的关系。

对象与方法

一、对象

研究对象来源于2006年—2009年在河北五个县开展的“孕期营养项目”的研究人群 [11] ，项目采用随机双盲对照实验设计，随机将孕妇分为三组，分别服用叶酸(0.4 mg)、叶酸加铁(0.4 mg叶酸、30 mg铁)、复合微量营养素(包括0.4 mg叶酸、30 mg铁以及其它13种微量营养素)。原项目关注的主要结局为围产儿死亡率，次要结局包括新生儿死亡率、婴儿死亡率、早产、出生体重、出生长度、妊娠持续时间等，本研究利用孕前和孕期检查中的血压测量数据，以及新生儿检查中的分娩孕周、出生体重、性别等判断HDCP及亚型和SGA。原项目纳入对象为长期居住于当地的20周岁以上，无活产生育史，无中重度贫血的孕产妇，且参加项目时怀孕不足20周。原研究共纳入18 775例孕产妇，剔除迁走(28例)、失访(33例)、死亡(2例)、在孕20周前自然流产或引产(548例)等样本，剩余18 164例样本，其中285例孕产妇缺少HDCP诊断相关依据，缺失率为1.6%，再剔除多胎妊娠67例，死胎死产82例，206例缺少SGA诊断相关依据(缺失率为1.2%)，262例分娩孕周或子代出生体重异常，最终纳入本次研究的样本总数为17 262例。

二、方法

1.相关变量定义：根据数据情况和研究目的，本研究对HDCP定义为：在孕前和孕期检查中，有1次血压超过140/90 mmHg或被医生诊断为“妊高征”者判断为HDCP患者。HDCP患者中出现血压大于等于160/110 mmHg的定义为重度HDCP，28孕周后发生的HDCP为晚发型HDCP，孕20周前出现HDCP定义为慢性高血压(chronic hypertension,CH)，孕20周后出现HDCP定义为妊娠高血压综合征 [12] 。以2015年新版男女新生儿出生体重百分位数为参考 [10] ，定义出生体重低于该性别该胎龄体重第10百分位数的新生儿为SGA。早产为分娩孕周满28周不满37周，足月为分娩孕周满37周不满42周。

2.统计学处理：使用SPSS 20.0软件进行统计分析，采用χ 2 检验进行单因素分析得到相对危险度(relative risk, RR )及95%置信区间(confidence intervals, CI )；采用非条件logistic回归进行多因素分析，得到比值比(odds ratio, OR )及95% CI ； P <0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、一般情况

17 262例孕产妇平均年龄为(23.6±2.8)岁，平均BMI为(22.3±2.8) kg/m 2 。平均分娩孕周为(39.6±1.6)周；子代平均出生体重为(3 293.1±386.0)g，其中男性有9 070例(52.5%)，女性有8 192例。发生HDCP1 207例，发生率为7.0%，其中PIH为1 111例，CH为96例；轻型HDCP为1 121例，重型为86例；早发型HDCP为165例，晚发型为1 042例。SGA发生1 238例，发生率为7.2%。HDCP组SGA的发生率为8.2%(99/1 207)高于非HDCP组的7.1%(1 139/16 055)，但是差异无统计学意义( P =0.150)， RR 值为1.17(0.94,1.45)。

二、HDCP对SGA的影响

1.早产和足月分层后HDCP对SGA的影响：为了探讨HDCP与SGA的关系是否受到早产的影响，以早产和足月进行分层分析，结果见表2。早产孕产妇中，HDCP组发生率为9.9%，大于非HDCP组的1.4%，且差异具有统计学意义( P <0.001)，早产孕产妇中患HDCP者发生SGA的 RR 值为7.94(3.14,20.03)；足月孕产妇中，HDCP组发生率为8.2%，大于非HDCP组的7.3%，差异无统计学意义( P =0.268)。

表1 HDCP与非HDCP组孕妇一般特征的比较
Table 1 Comparison of the maternal characteristics between HDCP and non-HDCP

表2 早产和足月分层后HDCP与非HDCP组SGA发生率的比较
Table 2 Comparison of the incidence of SGA in HDCP and non-HDCP groups stratified by preterm and term birth

2.HDCP各亚组与SGA的关系分析：将HDCP按照亚型、严重程度和发病时间分组进行分析，结果见表3。可见各组SGA发生率均高于非HDCP组。调整混杂因素后，PIH组( P =0.028)、重度HDCP组( P <0.001)和早发型HDCP组( P =0.015)的SGA发生率与非HDCP组的差异具有统计学意义。

表3 HDCP各亚组SGA发生率比较
Table 3 Comparison of the incidence of SGA in HDCP subgroups

* Adjusted by maternal age,BMI,occupation,ethnicity,education,gravida,pregnancy test times,preterm,pregnant women smoking before pregnancy,husbands smoking before pregnancy,pregnant women passive smoking,and the groups of pill-taking.

3.HDCP与SGA关系的多因素分析：在HDCP与SGA关系的多因素logistic分析中，纳入可能的混杂因素，得到结果见表4。在校正了孕产妇年龄、BMI、职业、民族、文化程度、孕次、孕检次数、早产、吸烟情况、增补微量营养素分组的影响后，观察到HDCP与SGA的发生有关联( P =0.015)，调整后 OR 值近似为1.31(1.06,1.63)。

讨论

SGA是围生期患儿发病和新生儿死亡的重要原因之一 [13] ，SGA还会影响个体的生长发育，影响各器官功能和神经认知能力，导致成年期多种疾病。SGA的机制尚不明确，对SGA的预防也仅限于改善母体营养状况等方式。既往研究表明，母亲妊娠年龄过小或过大、孕前低体重、主动和被动吸烟、初产、妊娠期高血压等与SGA的发生相关 [14,15] 。

国内外关于HDCP与SGA的研究数量有限，较多为PIH与低出生体重的关联的研究。既往研究发现，HDCP会导致SGA，且严重程度越高、发病时间越早，SGA发生率越高 [16] 。但既往研究存在局限，如对于高血压和SGA的诊断标准各异；对于HDCP整体关注很少，多关注低出生体重而忽略孕周对出生体重的影响；研究多基于医院，样本量小；研究结果不一，多个研究结果证实HDCP与出生体重相关，但Xiong [17] 等研究结果表明HDCP不影响足月产儿的低出生体重发生率，Heard [18] 等研究发现CH对SGA的发生没有影响。

表4 HDCP对SGA影响作用的多因素logistic分析
Table 4 Multivariate logistic analysis of the effect of HDCP on SGA

本研究在调整混杂因素后得到的结果提示HDCP与SGA相关。按早产和足月分层后发现，早产孕产妇中HDCP与SGA相关；足月产孕产妇中HDCP与SGA不相关。有研究表明，HDCP对足月儿的出生体重没有影响 [17,19] ，本研究结果支持该结论。对HDCP亚型与SGA关系进行分析发现，调整混杂因素后，PIH、重度HDCP和早发型HDCP与SGA的发生相关，而CH、轻型HDCP和晚发型HDCP与SGA的发生不相关( P >0.05)。本研究结果提示，HDCP是SGA的危险因素，且HDCP的严重程度越高、患HDCP的时间越早，越容易娩出SGA，HDCP分型中的PIH与SGA有关，但CH与SGA无关。有研究发现，PIH组和CH组SGA发生率均升高，但CH组SGA发生率与正常血压组没有区别 [18] ，本研究结果与此一致。

本研究利用不同性别的出生体重曲线判断SGA，消除了性别对于研究结果的影响。已有研究表明，服用叶酸会降低SGA的发生率 [20] ，本研究纳入的孕产妇均服用叶酸，会降低对SGA发生率的估计，但分析结果表明增补微量营养素分组不影响对HDCP和SGA关系的判断。本研究结果表明CH与SGA无关，可能是因为患有CH的孕产妇在孕早期就注重营养，减少了SGA的发生，而原项目没有收集饮食相关数据，无法排除饮食混杂，但也可能由于PIH和CH机制不同，导致其对SGA的影响不同，还需要进一步研究。

综上所述，HDCP是SGA发生的危险因素，应倡导适龄怀孕，保持合理BMI，减少主动被动吸烟发生，提高孕检积极性，给予患HDCP的孕产妇合理的营养指导，加强围产期监测和干预，以减少SGA的发生。

1 王庆红,杨于嘉,魏克伦,等.我国小于胎龄儿现状分析.中国实用儿科杂志,2009,24:177-180.

2 祝捷,马军,徐萍,等.小于胎龄儿健康状况及其影响因素的流行病学调查.中国儿童保健杂志,2012:228-230.

3 Dore GJ,Kaldor JM,Mccaughan GW.Systematic review of role of polymerase chain reaction in defining infectiousness among people infected with hepatitis c virus.BMJ,1997,315:333.

4 叶荣伟,李宏田,马蕊,等.妊娠高血压综合征与早产、低出生体重关系队列研究.中华预防医学杂志,2010,44:70-74.

5 Chen XK,Wen SW,Smith G,et al.Pregnancy-induced hypertension is associated with lower infant mortality in preterm singletons.BJOG,2006,113:544-551.

6 张振,任爱国,叶荣伟,等.妊娠高血压综合征与小于胎龄儿的相关性研究.中华流行病学杂志,2008,29:313-316.

7 Heard AR,Dekker GA,Chan A,et al.Hypertension during pregnancy in south australia,part 1:pregnancy outcomes.Aust NZ J Obstet Gyn,2004,44:404-409.

8 Xiong X,Demianczuk NN,Buekens P,et al.Association of preeclampsia with high birth weight for gestational age.Am J Obstet Gynecol,2000,183:148-155.

9 Chandiramani M,Joash K,Shennan AH.Options and decision-making:hypertensive disorders of pregnancy.Future Cardiol,2010,6:535-546.

10 朱丽,张蓉,张淑莲,等.中国不同胎龄新生儿出生体重曲线研制.中华儿科杂志,2015,53:97-103.

11 Liu JM,Mei Z,Ye R,et al.Micronutrient supplementation and pregnancy outcomes:double-blind randomized controlled trial in China.JAMA Inter Med,2013,173:276-282.

13 Katz PJ,Lee AC,Kozuki N,et al.Mortality risk in preterm and small-for-gestational-age infants in low-income and middle-income countries:a pooled country analysis.Lancet,2013,382:417-425.

14 Saenger P,Czernichow P,Hughes I,et al.Small for gestational age:short stature and beyond.Endocrine Rev,2007,28:219.

15 李盛强,周守方,袁贵龙.小于胎龄儿的高危因素Logistic回归分析.中国妇幼保健,2012:3126-3128.

16 张振,任爱国,叶荣伟,等.妊娠高血压综合征与小于胎龄儿的相关性研究.中华流行病学杂志,2008,29:313-316.

17 Xiong X,Demianczuk NN,Saunders LD,et al.Impact of preeclampsia and gestational hypertension on birth weight by gestational age.Am J Epidemiol,2002,155:203-209.

18 Heard AR,Dekker GA,Chan A,et al.Hypertension during pregnancy in South Australia,Part 1:Pregnancy outcomes.Aust Nz J Obstet Gyn,2004,44:404-409.

19 Rasmussen S,Irgens LM.Fetal growth and body proportion in preeclampsia.Obstet Gynecol,2003,101:575-583.

20 Timmermans S,Jaddoe VWV,Hofman A,et al.Periconception folic acid supplementation,fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth:the Generation R Study.Brit J Nutr,2009,102:777.

Association of hypertensive disorders complicating pregnancy with small for gestational age infants

MI Shengnan , ZHU Yibing , YAN Huina , HAO Yongxiu , LIU Yingying , LI Nan , YE Rongwei .

Institute of Reproductive and Child Health , Peking University / National Health Commission Key Laboratory of Reproductive Health ; Department of Epidemiology and Biostatistics , School of Public Health , Beijing 100191, China

[ Abstract ] Objective To investigate the incidence of hypertensive disorders complicating pregnancy (HDCP) and small for gestational age babies(SGA) in 5 counties of Hebei province,association of severity,onset time and subtype of HDCP with SGA was also explored. Methods The data was from "Pregnancy Nutrition Project" which was a part of China-US Collaborative Project on Birth Defects and Disabilities Prevention conducted in 2006-2009 in 5 counties of Hebei. Stratified analysis was performed on preterm and term birth and HDCP was grouped according to subtype,severity and time of onset. The Chi-square test was used to compare the incidence of SGA in each group and estimate relative risk ( RR ). Unconditional logistic regression was used for multivariate analysis to estimate odds ratio ( OR ) and 95% confidence intervals (95%CI). Results A total of 1 207 cases with HDCP among 17 262 pregnant women,the incidence was 7.0%; 1 238 SGA were found among offspring with the incidence was 7.2%. The RR of SGA in HDCP group was 1.17(0.94,1.45),the RR of SGA in premature delivery pregnant women was 7.94(3.14,20.03) stratified by preterm and term birth. There was no significant difference between the incidence of SGA in HDCP group and non-HDCP group. The OR of SGA in the HDCP group,the pregnancy induced hypertension group,the severe HDCP group and the early-onset HDCP group were 1.31(1.06,1.63),1.29(1.03,1.62),3.63(2.00,6.58) and 1.86(1.13,3.07),respectively,after adjustment by maternal age,BMI,occupation,ethnicity,education,gravidity,pregnancy test times,preterm,smoking status and pill-taking or not. Conclusion HDCP is a risk factor for SGA. More severe and earlier the onset of HDCP would increase the risk of SGA,but chronic hypertension is not associated with SGA; HDCP was related with SGA in preterm birth,but not in term births. Preventing HDCP,providing reasonable health guidance,and strengthening the perinatal monitoring and intervention would be helpful to reduce the occurrence of SGA .

[ Key words ] hypertensive disorders complicating pregnancy; small for gestational age