·生殖医学·
牟珍妮 孙振高 宋景艳 杨文秀 刘红根 乔岩 夏庆昌
卵巢不敏感综合征(insensitive ovary syndrome)又称卵巢抵抗综合征 (resistant ovary syndrome,ROS)或 Savage综合征，是一种内源性促性腺激素水平高，雌激素水平偏低，却有正常卵巢储备的一种疾病，患者多对外源性促性腺激素呈低反应。ROS患者临床上一般较少见，一直被认为是卵巢早衰的亚型或特异性卵巢早衰，占高促性腺激素性闭经患者的11%～20% [1] 。本病发病率低，临床上对其发病机制和治疗方法的研究尚不明确，少见治疗成功的案例报道，研究本病有效的促排卵方法对于该类不孕患者具有重要的临床意义。本文介绍一例ROS患者，排除输卵管因素后，经过数个周期的雌孕激素替代治疗、HMG促排卵治疗及降调节后控制性超促排卵治疗后，均无优势卵泡发育，最终使用来曲唑联合HMG促排卵，有卵泡生长达优势并成功排卵的病例。本文结合该病例复习相关文献，旨在探讨该类疾病可能的发病机制并寻求其可能有效的治疗方法，以期对临床有所指导。
1.临床诊断：
患者，女，年龄29岁，原发性不孕3年，平素月经不规律，周期30～180 d。因月经不规律曾行激素替代治疗及口服避孕药数个周期调理月经，停药后月经仍不能自行来潮。2014年9月因原发性不孕症于本中心就诊。妇科检查：阴毛稀少，小阴唇略显苍白，窥器进入困难，阴道内分泌物量少，宫颈短小，子宫偏小。影像学检查：B超示子宫卵巢偏小，双侧卵巢内探及5～6枚小卵泡，无优势卵泡。实验室检查：AMH 4.37 ng/ml，FSH 21.83 U/L，LH 14.08 U/L，E 2 12 pg/ml，PRL 28.22 ng/ml，T 0.26 ng/ml，TSH 0.29 mIU/L。外周染色体检查：46，XX。子宫输卵管造影提示双侧输卵管通畅。配偶年龄29岁，无抽烟饮酒等不良嗜好，采用 WHO 第5 版标准评估男方精液参数在正常参考值范围内，染色体检查：46，XY。女方初步诊断为：原发性不孕；卵巢不敏感综合征。
2.治疗周期：
(1) 2014年10月4日—2014年11月20日：患者于2014年10月于本中心行促排卵治疗，于月经期第5天起肌注HMG(75U，上海丽珠制药有限公司)150 U，每隔3天加量75 U，起初B超监测无卵泡反应，HMG加量至450 U时，B超下发现有卵泡发育，维持HMG 450 U剂量，卵泡继续发育至直径达13.5 mm时，继续监测发现卵泡停止发育，肌注HCG(2 000 U，上海丽珠制药有限公司)10 000 U，指导患者同房未孕。
(2) 2014年11月21日—2017年3月24日：促排卵失败后，患者间断进行雌孕激素替代治疗保持月经2～3月一行。于2015年5月行PPD试验，结果为强阳性，住院治疗三月后，复行输卵管造影，提示子宫腔偏小，右侧输卵管积水，弥散局限，左侧输卵管显影，弥散可。以输卵管因素、排卵障碍为指征对其行IVF-ET，拟定拮抗剂方案。促排卵前口服短效避孕药优思明(屈螺酮3 mg和炔雌醇0.03 mg，拜耳医药保健有限公司)一周期，停药后月经来潮第三天(Gn启动日)血清性激素示：FSH 17.17 U/L，LH 8.85 U/L，E 2 13 pg/ml，贺美奇(75U，辉凌(德国)制药有限公司)、HMG、珍怡(4IU，上海联合赛尔生物工程有限公司)与补佳乐(戊酸雌二醇1 mg，拜耳医药保健有限公司)联合应用。HMG 225 U启动，隔4天加量75 U，贺美其每日用量150 U，珍怡每日4 U，补佳乐每日1 mg，共用药12 d，HMG总量3600 U，贺美其总量1800 U。Gn第4、8、12天E 2 水平分别为42、54、70 pg/ml，B超示双侧卵巢内最大卵泡直径为6 mm，无优势卵泡发育。后拟采用拮抗剂方案，卵泡期HMG 450 U联合克罗米芬150 mg用药12 d，用药第4、8、12天E 2 水平分别为100、60、123 pg/ml，B超示仍无优势卵泡发育，放弃本周期。
(3)2017年3月24日—2017年6月7日：鉴于上一促排卵周期无优势卵泡发育，本周期采用长效长方案。于月经第4天注射贝依(注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg，丽珠制药有限公司)1.2 mg，月经第32天(Gn启动日)血清性激素示：FSH 4.34 U/L，LH 1.92 U/L，E 2 11 pg/ml，果纳芬(r-FSH75U，瑞士雪兰诺公司)与HMG联合应用，果纳芬75 U启动，HMG 225 U启动，Gn用药共18 d，总量7275 U，其中果纳芬2 175 U，HMG 5 100 U。Gn用药第6、12、18天E 2 水平分别为28、65、110 pg/ml，双侧卵巢内最大卵泡直径为5 mm，无优势卵泡发育，故放弃本周期。
(4)2017年6月8日—2017年12月：由于反复促排卵失败，认为可能是由于患者对Gn敏感性低所导致，故不再单纯使用大剂量Gn促排卵。考虑到来曲唑在外周的作用 [2] ，在进行3个周期的激素替代治疗后，进行新周期促排卵治疗。于月经来潮第4天，患者于外院监测血清性激素水平示：FSH 21.66 U/L，LH 13.75 U/L，E 2 19 pg/ml。于月经期第9天前来就诊，根据患者以往病史，Gn的启动时间并不会影响卵泡的生长情况，故给予患者用药来曲唑7.5 mg联合HMG 225 U促排，定期监测卵泡发育情况，发现左卵巢有卵泡生长，于用药第17天时血清性激素水平示：LH 34.22 U/L，E 2 21 pg/ml，P 1.69 ng/ml，B超示：左侧卵巢卵泡最大直径17 mm，右侧卵巢无优势卵泡发育。此时，E2水平仍很低，但LH和P水平已高于基础值。考虑到来曲唑会抑制雌激素的生成，E2水平不能真实反映卵泡发育情况，故仅根据LH和P的水平决定当日注射HCG 20 000 U并嘱患者当天及隔日同房，3 d后检测B超显示卵泡排出。嘱其2周后自测尿HCG并根据具体情况复诊。患者久未复诊，后电话随访得知患者成功妊娠并于当地医院行保胎治疗。于停经60天时B超示：早孕(符合7+1孕周)，胎心搏动131次/分，律整。后续随访胎儿发育正常，实际妊娠天数与停经天数相差±13 d。
Jones和Ruehsen [3] 1967年首先发现并报道了卵巢不敏感综合征(resistance ovary syndrome,ROS)，该类患者具有卵巢功能衰退的血清值表现(高促性腺激素、低雌激素水平)但却具有正常的卵巢储备(正常的AMH和抑制素B水平及正常的始基卵泡数)。ROS的机制是促性腺激素不能有效作用于卵泡而使卵泡不能正常发育，停滞于休止状态。使用有效的促排卵方法使患者获得优势卵泡，是治疗该病的根本所在。目前文献报道针对有生育诉求的ROS患者的治疗方法有控制性超促排卵(COH) [4] 、卵巢雌激素局部治疗 [5] 、未成熟卵母细胞体外培养(IVM) [6] 、生长激素联合促排卵治疗 [7] 等，这些治疗方法虽有部分治疗成功的案例，但成功率低且花费大，尚不能作为ROS患者治疗方法的首选，这也使得我们寻求更简便更有效的治疗方法。
此类患者促排成功的关键是Gn能够有效作用于卵巢发挥促进卵泡生长的作用。该患者在反复单纯使用大剂量Gn或完全降调节后使用大剂量Gn促排卵，均无优势卵泡发育，说明患者并非单纯Gn缺乏所导致的排卵障碍，可能是由于该患者卵巢表面Gn受体的缺乏或部分促进卵泡发育的细胞因子的缺失所导致。在对该类患者进行促排卵时，应考虑到患者的这一特点，不应单纯使用大剂量Gn，而应使用药物增加患者对Gn的敏感性。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，它的外周性作用是其诱导ROS患者促排卵成功的关键。在外周，来曲唑通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，蓄积的雄激素又可刺激胰岛素样生长因子Ⅰ及其他自分泌和旁分泌因子的表达，提高卵巢对促性腺激素的反应性 [2] 。联合应用HMG可以使其发挥最大的作用，同时也可以减少HMG的用量，在有效促排卵的同时减少费用。但在用药时，值得我们注意的是，来曲唑能抑制雌激素的生成，故在决定HCG用药时间时应以B超下卵泡的大小以及血清LH、P来确定。
制定恰当的促排卵方案，选择正确的促排卵药物是ROS患者卵泡发育的关键。对于ROS的患者，在促排卵过程中，应用来曲唑联合HMG可能是目前相对快捷并有效的方法。由于该类患者卵泡不能自行发育，故来曲唑和HMG的用药时间不必受月经时间的拘泥。来曲唑使用剂量通常高于正常促排卵剂量，一般起始剂量为7.5 mg；HMG的起始剂量一般为225 U，连续使用直至出现优势卵泡发育。相对于ROS的其他治疗方法，如未成熟卵母细胞体外培养(IVM) [6] 、控制性超速排卵(COH) [4] 等，花费低，成功率高，是针对有生育要求的ROS患者的有效方法。但具体的临床应用效果，仍需进一步观察。
参考文献
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2 李蓉,乔杰.生殖内分泌疾病诊断与治疗.北京:北京大学医学出版社,2012:439-440.
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4 Rogenhofer N,Pavlik R,Jeschke U,et al.Effective ovarian stimulation in a patient with resistant ovary syndrome and antigonadotrophin antibodies.Am J Reprod Immunol,2015,73:185-191.
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7 Yan C,Wang P,Demayo J,et al.Synergistic roles of bone morphogenetic protein 15 and growth differentiation factor 9 in ovarian function.Mol Endocrinol,2001,15:854-866.
通讯作者： 孙振高(sunzhengao77@163.com)
基金项目： 国家自然科学基金(No:81674018)；国家自然科学基金(No:81373676)
作者单位：250014 济南，山东中医药大学中医学院(牟珍妮，刘红根)；山东中医药大学附属医院(孙振高，杨文秀)；山东中医药大学第一临床学院(宋景艳，乔岩，夏庆昌)
(收稿日期： 2017-12-07)