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宫颈托预防单胎妊娠早产的meta分析

闫会娜 郝永秀 朱怡冰 刘莹颖 米胜男 李楠 张乐 叶荣伟

【摘要】目的系统评价宫颈托预防宫颈长度≤25 mm的单胎孕妇早产的有效性。方法计算机检索PubMed、EMBASE、Clinical Trials.gov、The Cochrane Library、CNKI、CBM，检索建库至2017年5月关于宫颈托预防单胎孕妇早产的随机对照试验，采用Cochrane协作网偏倚风险评价标准评价文献质量，统计学分析采用 Review Manager 5.3软件。结果共纳入4个随机对照试验，均为英文文献，共1 523例病例(其中干预组759 例，对照组 764例)。Meta分析结果显示，干预组相对于对照组：34周前自发性早产(RR=0.77,95%CI:0.28～2.16，P=0.62，I2=87%)，28周前早产(RR=0.71,95%CI:0.28～1.80，P=0.48，I2=69%)，34周前早产(RR=0.80,95%CI：0.30～2.16，P=0.66，I2=87%)，出生体重<1 500 g(RR=0.69,95%CI：0.16～3.10，P=0.63，I2=90%)，出生体重<2 500 g(RR=0.53,95%CI：0.11～2.55，P=0.43，I2=95%)，新生儿死亡率(RR=1.30,95%CI：0.48～3.52，P=0.60，I2=0%)，呼吸窘迫(RR=0.78,95%CI:0.20～3.11，P=0.72，I2=83%)，室内出血(RR=1.45,95%CI：0.55～3.82，P=0.45，I2=46%)，新生儿败血症(RR=0.65,95%CI：0.21～2.03，P=0.46，I2=69%)，上述指标组间差异均无统计学意义。结论宫颈托对于预防宫颈长度≤25 mm单胎孕妇早产无有效作用，但仍需大样本前瞻性随机对照试验证实。

【关键词】宫颈托； 宫颈长度； 单胎； 随机对照

作者单位：100191 北京，北京大学公共卫生学院，北京大学生育健康研究所

世界卫生组织将早产定义为妊娠小于37周或不足259 d分娩。2012年美国早产发生率为11.6%，单胎妊娠早产率约为9.9%[1]。早产是新生儿发病率和死亡率的主要影响因素[2]，研究发现自发性早产可造成28.7%围产期死亡和62.0%新生儿死亡[3]。早产对生长发育具有长期影响，可致使患II型糖尿病、心脑血管疾病、高血压、慢性肾病、哮喘、肺功能异常、认知和心理社会适应障碍的风险增加[4-9]。而且早产儿会对家庭和社会造成严重经济负担[10]。

宫颈托预防早产机制尚未明确，一种假说认为宫颈托改变了子宫颈角度，分担宫颈内口承受的压力将其转移至子宫前下段[11-12]；另一种假说是宫颈托保护宫颈粘液塞，预防上行感染以及黏液栓脱落造成前列腺素释放[11-12]。

宫颈托对预防单胎妊娠早产的临床随机对照试验虽有多篇报道，但尚无统一结论，本文也对此进行文献综述和meta分析。

资料与方法

1.文献资料：(1)研究类型。宫颈托预防早产的随机对照试验。(2)研究对象。单胎妊娠妇女，宫颈长度≤25 mm。(3)干预措施。宫颈托vs期待疗法。(4)结局指标。主要结局为34周前自发性早产；次要结局为28周前早产、34周前早产、出生体重<1 500 g、出生体重<2 500 g、新生儿死亡、呼吸窘迫、室内出血、新生儿败血症。

2.检索策略：计算机检索PubMed、EMBASE、Clinical Trials.gov、The Cochrane Library、中国知网(CNKI)数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)。检索词包括“cervical pessary，preterm，宫颈托，早产”。检索时限为建库至2017年5月，语种为中文和英语。

3.文献筛选和质量评价：(1)文献筛选。将检索结果导入Endnote中，由2名研究者独立筛选，并通过讨论解决分歧，确定纳入文献。(2)质量评价。采用Cochrane协作网偏倚风险评价标准[13]，选择随机分配方法、分配方案隐匿、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源6个方面进行评价。

4.统计学处理：使用 Review Manager 5.3进行Meta分析。若各研究间无异质性(P>0.10，I2<50%),选择固定效应模型；若各研究间存在异质性(P<0.10，I2>50%)，选择随机效应模型，并对异质性原因进一步分析。处理效应量用相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)，P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

1.文献检索结果：初次检索319篇文献，导入Endnote中筛选，最终纳入4篇随机对照试验研究。文献筛选流程见图1。

2.纳入文献基本情况：共纳入4项研究[14-17]，全为英文文献，共1 523例病例(其中干预组759 例，对照组 764例)，两组基线资料具有可比性，纳入研究基本情况见表1。

3.研究质量评价结果：所纳入研究均采用计算机生成随机序列进行随机分组，Goya等[14]、Hui等[15]、Nicolaidesh等[16]的研究分配隐藏，Goya等[14]的研究设计结局评价者单盲，Hui等[15]的研究中病例使用盲法，Nicolaidesh等[16]和Dugoff等[17]的研究中无相关信息；所纳入研究数据较为完整，所有研究认为无选择性结局报告风险，Hui等[15]、Nicolaides等[16]、Dugoff等[17]的研究提前终止实验，对中期实验结果进行分析。见图2A、图2B。

图1 文献筛选流程图

表1文献纳入情况

研究者纳入标准排除标准治疗(干预与对照)宫颈托移除或孕酮治疗年龄(干预与对照,岁)主要结局(干预与对照,早产率)Goya(PECEP)等[14] 18～43岁,18～22周,单胎妊娠,宫颈长度≤25 mm胎儿畸形,子宫收缩伴疼痛,阴道出血,胎膜破裂,胎盘前置,锥体活检或宫颈环扎术史宫颈托与期待疗法妊娠37周移除,除非阴道出血、持续子宫收缩伴疼痛、严重不适感,0.5%研究对象提前移除30.3±5.1vs29.6±5.434周前自发性早产(7.0% vs 28.0%)Hui等[15]20～24周单胎妊娠,宫颈长度≤25 mm宫颈机能不全,手术结扎史,胎儿异常,宫颈扩张,多胎妊娠,子宫收缩伴疼痛,胎膜破裂宫颈托与期待疗法妊娠37周移除,除非阴道出血、持续子宫收缩伴疼痛、胎膜破裂,3.8%研究对象脱落31.6±4.7vs31.8±5.334周前自发性早产(9.4% vs 5.5%)Nico-laides等[16]16～45岁,20～24周,单胎妊娠,宫颈长度≤25 mm孕妇<16岁,胎儿死亡或畸形,宫颈环扎术史,子宫收缩伴疼痛,胎膜破裂宫颈托与期待疗法妊娠37周移除,除非医疗终止妊娠、阴道出血、胎膜破裂、患者要求、早产,24.5%研究对象34周前移除,45.4%服用孕酮中位数(30.1 vs 29.5)四分位距(26.0～34.2 vs25.4～34.1)34周前自发性早产(12.9% vs 11.3%)Dugoff等[17]18～50岁,18～23周,胎妊娠,宫颈长度≤25 mm多胎,自发早产史胎膜破裂,胎儿畸形,胎盘前置,子宫收缩伴疼痛,CL=0 mm,绒毛膜炎宫颈托与期待疗法妊娠37周移除,38.3%研究对象提前移除37周前早产(35.7% vs 30.9%)

图2A 单个文献质量评价

图2B 文献质量评价汇总

4.Meta分析结果：

主要结局 meta分析结果显示，对于宫颈长度≤25 mm的单胎孕妇34周前自发性流产率，干预组和对照组间差异无统计学意义(RR=0.77,95%CI:0.28～2.16，P=0.62，I2=87%)(图3)。由于同质性检验结果显示三个研究之间存在异质性，进行敏感性分析，每次排除一项研究，结论不变。但当排除Goya等[14]研究时，研究间异质性消失(RR=1.18；95%CI：0.83～1.67，P=0.36，I2=0%)。

注：Dugoff研究结局为37周前早产
图3 34周自发流产Meta分析结果

次要结局meta分析结果显示，干预组与对照组之间：28周前早产(RR= 0.71,95%CI：0.28～1.80，P=0.48，I2=69%)，34周前早产(RR=0.80,95%CI:0.30～2.16，P=0.66，I2=87%)，出生体重<1 500 g(RR=0.69,95%CI：0.16～3.10，P=0.63，I2=90%)，出生体重<2 500 g(RR=0.53,95%CI：0.11～2.55，P=0.43，I2=95%)，新生儿死亡率(RR=1.30,95%CI：0.48～3.52，P=0.60，I2=0%)，呼吸窘迫(RR=0.78,95%CI：0.20～3.11，P=0.72，I2=83%)，室内出血(RR=1.45,95%CI：0.55～3.82，P=0.45，I2=46%)，新生儿败血症(RR=0.65,95%CI：0.21～2.03，P=0.46，I2=69%)，两组上述指标差异均无统计学意义。见表2。

表2次要结局Meta分析结果

次要结局实验干预组例数总数对照组例数总数RR(95%CI)PI2(%)28周前早产Goya等[14],Hui等[15],Nicolaides等[16],Dugoff等[17]42759487640.71(0.28～1.80)0.486934周前早产Goya等[14],Hui等[15],Nicolaides等[16],Dugoff等[17]997591267640.80(0.30～2.16)0.6687出生体重<1 500gGoya等[14],Nicolaides等[16]48650546540.69(0.16～3.10)0.6390出生体重<2 500gGoya等[14],Nicolaides等[16]1136501426540.53(0.11～2.55)0.4395新生儿死亡Goya等[14],Hui等[15],Nicolaides等[16]870377091.30(0.48～3.52)0.600呼吸窘迫Goya等[14],Hui等[15],Nicolaides等[16]38703507090.78(0.20～3.11)0.7283室内出血Goya等[14],Hui等[15],Nicolaides等[16]970367091.45(0.55～3.82)0.4546新生儿败血症Goya等[14],Hui等[15],Nicolaides等[16]33703377090.65(0.21～2.03)0.4669

讨论

本次meta分析结果显示，对于宫颈长度≤25 mm的单胎孕妇，宫颈托不能有效降低34周前自发性流产率，排除Goya等[14]研究的敏感性分析显示同样结果。而且宫颈托对预防34周前早产率、28周前早产率、低出生体重，以及降低新生儿死亡、呼吸窘迫、室内出血、新生儿败血症发生率也无明显作用。

Goya等[13]研究结果显示，宫颈托对34周前早产(RR=0.43,95%CI：0.24～0.78,P=0.002)以及出生体重<2 500 g(RR=0.72,95%CI：0.54～0.97,P=0.01)有保护作用。本文结果与Goya等[13]存在差异，但与其他研究结果一致。由于合并研究时存在异质性，故对各研究进行具体分析。Goya等[14]研究中对照组34周前早产率(28%)明显高于Hui等[15](5.5%)和Nicolaides等[16](11.3%)研究，但三个研究干预组早产率(Goya等[14]：7%,Hui等[15]：9.4%,Nicolaides等[16]：12.9%)相近；Dugoff等[17]研究干预组(35.7%)和对照组(30.9%)早产率都较高。但敏感性分析显示异质性来自Goya等[14]研究。WHO报告西班牙2010年早产率为7.4%[18]，明显低于Goya等[14]研究中对照组早产率，以此为参照，Goya等[14]的研究结果差异不再具有统计学意义(RR=0.85,95%CI：0.38～1.88,P=0.68)，合并研究异质性消失(P=0.82，I2=0%)，且差异无统计学意义(RR=1.12,95%CI：0.81～1.54，P=0.50)。Goya等[14]研究中孕妇吸烟率为19.7%，明显高于Hui等[15](3.7%)和Nicolaides等[16](13.8%)；Goya等[14]研究对象中10.8%具有早产史，一般人群发病率(7.4%)。以往研究显示吸烟、早产史是早产发生的危险因素[19-21]，吸烟率高、早产史高可能造成Goya等[14]研究中对照组早产率较高。在Nicolaides等[16]研究干预组早产率高于对照组，24.5%研究对象34周前移除宫颈托，且干预组34周前早产对象全部来自提前移除宫颈托者。有研究表明，放置宫颈托改变子宫颈角度与放置时间有关，放置时间越长，角度改变越大[22]；45.4%研究对象在招募或后续随访时服用孕酮，以往研究证明孕酮可以有效预防早产[23-24]，这有可能降低干预组与对照组之间的疗效差别。因此，各个研究的人群特征差异可能会造成研究结果的不一致。

研究显示宫颈托使用主要副作用是，阴道分泌物增加以及宫颈托移除时疼痛，并无其他严重副作用[14-16]。

Meta分析结果显示，宫颈托不能有效预防宫颈长度≤25 mm单胎孕妇早产，但目前此类实验研究数量较少且结论不一致，仍需将来多中心、大样本前瞻性随机对照实验来证实。

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通讯作者：叶荣伟(yerw@bjmu.edu.cn);张乐(zhangle@bjmu.edu.cn)

(收稿日期：2017-12-20)