注：A是腹主动脉旁淋巴结转移；B是子宫内膜肿瘤穿透子宫
图1 病例1影像学图片
·妇儿临床·
高敏 高雨农
【摘要】原发性子宫内膜小细胞神经内分泌癌发病罕见，侵袭性极强，多数晚期发现，部分患者以副肿瘤综合征为首发症状，临床不易发现，确诊依赖病理检查，治疗以个体化综合治疗为主。本文对2例罕见病-子宫内膜小细胞神经内分泌癌病例进行分析，并对相关文献进行综述复习。
【关键词】子宫内膜； 小细胞神经内分泌癌； 副肿瘤综合征
作者单位：100142 北京，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所妇科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室
子宫内膜小细胞神经内分泌癌是一种罕见病。目前，国内外文献中仅为个案报道，截至2014年累计以英文报道的子宫内膜小细胞神经内分泌癌总例数仅80余例[1]。由于例数少，对其生物学行为、治疗及预后等方面的知识了解甚少，有待积累更多临床经验。本院在2003年1月至2013年1月的10年间确诊子宫内膜小细胞神经内分泌癌病例2例，病情进展迅速，预后极差。本文对这2例病例进行分析，并对相关文献进行综述复习，希望为临床诊治提供一定的帮助。
病例1 患者，女，63岁，主因“绝经13年，阴道不规则出血3月”于2011年5月6日入院。门诊行分段诊刮病理回报示：中分化子宫内膜样腺癌伴子宫内膜小细胞恶性肿瘤。术前盆腔MRI提示：宫腔内见大量不规则软组织信号，约9.9 cm × 5.5 cm，侵及深肌层及宫颈管，髂血管旁可见多发肿大淋巴结，最大约1.9 cm × 1.5 cm。腹部CT提示腹主动脉周围可见多发肿大淋巴结，最大为2.6 cm ×2.7 cm(见图1的A、B)。于2011年5月18日在全麻下行全子宫+双附件切除+腹主动脉旁淋巴结活检术。术中见：子宫增大如孕12周大小，肿瘤达子宫浆膜面，左侧宫旁组织明显增厚，质硬，后陷凹呈封闭状态。腹主动脉旁可触及直径4 cm肿大淋巴结，与血管致密粘连。术后病理回报：子宫内膜小细胞神经内分泌癌。肿瘤组织侵犯子宫肌壁全层并侵及宫颈间质，腹主动脉旁淋巴结转移。免疫组化显示：CD56(+)，突触素Syn(+)，嗜铬粒素CgA(+)，雌激素受体ER(-)，孕激素受体PR(-)，见图2。术后给予脂质体阿霉素联合卡铂化疗1疗程。2011年7月开始行放疗，盆腔外放疗剂量50 Gy/25 f，阴道近距离照射剂量10 y/2 f。放疗结束后继续补充化疗2疗程，后因骨髓抑制IV度放弃化疗。末次化疗时间2011年11月4日。2012年3月出现盆腹腔广泛转移，大量腹水，予对症治疗，于2012年5月死亡。
病例2 患者，女，61岁，主因“绝经12年，阴道不规则出血2月余”于2011年5月31日入院。门诊分段诊刮病理示子宫内膜小细胞未分化癌。术前盆腔CT提示子宫明显增大，盆腹腔多发肿大淋巴结，最大位于腹主动脉旁约4 cm × 4 cm。胸CT示左锁骨上区见肿大淋巴结约4 cm × 3.9 cm(见图3的C、D)。患者5月前出现不明原因视力进行性下降，外院考虑视网膜病变，给予激素治疗。此次入院后因考虑肿瘤无法完整切除，故先行2疗程化疗，方案紫杉醇联合卡铂。于2011年8月16日行全子宫+双附件切除+盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术。术后病理回报：子宫内膜小细胞神经内分泌癌，肿瘤大小9 cm × 5 cm × 4 cm，浸润子宫肌壁全层，可见脉管癌栓，淋巴结可见转移(5/17)。免疫组化显示：CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，ER(-)，PR(-)，Ki-67(+) > 75%,见图4。术后给予紫杉醇+顺铂化疗3疗程，末次化疗时间2011年10月29日。于2011年12月开始接受放疗，腹腔淋巴结+盆腔外放疗，GTV60/CTV50 Gy/27 f，在放疗过程中发现脑转移(见图3的E)，于2012年2月死亡。
注：A是腹主动脉旁淋巴结转移；B是子宫内膜肿瘤穿透子宫
图1 病例1影像学图片
注：1为CgA(+)，×200；2为CD56(+)，×200
图2 病例1免疫组化结果
注：C为腹主动脉旁淋巴结转移；D为颈部淋巴结转移；E为脑转移。
图3 病例2影像学图片
注：3为CgA(+)，×200，；4为CD56(+)，×200
图4 病例2免疫组化结果
小细胞神经内分泌癌是一种具有神经内分泌功能的恶性肿瘤，常见于肺，在女性生殖系统中少见，尤其发生于子宫内膜的小细胞神经内分泌癌非常罕见，发病率仅占子宫内膜恶性肿瘤的0.8%[2]。肿瘤恶性程度高，极易发生远处转移，目前缺乏特异性的治疗方法，预后极差。
1.子宫内膜小细胞神经内分泌癌的组织发生：其组织发生目前有以下几种假说 (1)来源于正常子宫内膜的神经内分泌细胞；(2)来源于子宫内膜中具有多向分化潜能的干细胞，可向神经内分泌细胞分化，亦可向腺细胞分化；(3)来源于分化好的子宫内膜腺癌中的神经内分泌细胞；(4)来源于分化好的子宫内膜腺癌中癌细胞的突变；(5)来源于苗勒氏上皮的神经内分泌化生。
2.重视对副肿瘤综合征的认识：绝大多数子宫内膜小细胞神经内分泌癌患者的发病年龄超过60岁，高于子宫内膜样腺癌的平均发病年龄。绝经后阴道出血为最常见的临床表现，其次为腹部包块或腹部疼痛[3-4]。部分患者以副肿瘤综合征作为首发症状，表现为视网膜病变、小脑或感觉神经病变、Cushing综合征等[5-7]。由于症状不典型，临床极易忽略，延误疾病诊断。本文报道的第二例患者在诊断为本病前5月无诱因出现视力进行性下降，诊断为视网膜病变而采用激素治疗，后出现不规则阴道出血经手术病理证实为子宫内膜小细胞神经内分泌癌，确诊时已达IV期，预后极差。副肿瘤综合征的出现是由于肿瘤细胞分泌的激素或血清抗体增加导致的远隔组织尤其是神经系统的功能紊乱。临床上由于对副肿瘤综合征的表现缺乏足够的认识，误诊病例较多，应引起足够的重视。
3.子宫内膜小细胞神经内分泌癌的确诊有赖于病理：子宫内膜小细胞神经内分泌癌的诊断完全依赖病理及免疫组化结果。van Hoeven等[8]最先提出了该病诊断标准，即(1)肿瘤由单一小至中间型肿瘤细胞组成，呈片状、巢状生长，可伴发或不伴发其他肿瘤成分，如腺癌；(2)免疫组化必须有至少1种神经内分泌标记物阳性；(3)必须有明确的原发子宫内膜的证据，排除其他部位小细胞癌的侵犯或转移。常用的神经内分泌标记物有NSE、Syn、CgA、CD56等[9]。其中，NSE在子宫内膜小细胞神经内分泌癌中的阳性表达率可达79%，Syn、CgA 的阳性表达率分别达42%和38%[9]。可见病理诊断在该病的确诊方面起到至关重要的作用。本组两例患者NSE、Syn、CgA及CD56均表现为阳性，具备该病的典型特征。
4.治疗现状及预后：子宫内膜小细胞神经内分泌癌是一种非常罕见的恶性肿瘤，因发病例数少，因此对其生物学行为及治疗方面的经验不足。目前，英文文献报道的病例数不足90例，大多数为个案报道。综合已经报道的病例，目前认为多层次的综合治疗为最佳选择。手术治疗是主要的治疗方法，尤其对于早期患者，彻底手术切除是达到长期生存的唯一机会[1]。术后辅助放疗、化疗及内分泌治疗对改善预后也具有一定作用。放射治疗一般沿用子宫内膜样腺癌的辅助放疗模式，建议阴道近距离照射及盆腔外照射，对降低局部复发具有一定作用，但对改善总生存期无明显作用。化疗作为辅助治疗，目前缺乏最佳化疗方案推荐。由于子宫内膜小细胞神经内分泌癌的生物学行为与肺小细胞癌有许多相似之处，目前报道的病例中部分沿用了肺小细胞癌的化疗方案，即足叶乙甙(VP-16)联合铂类(EP)方案[10]。本文报道的2例患者分别采用了脂质体阿霉素联合卡铂及紫杉醇联合卡铂化疗，也取得了一定的治疗效果。
子宫内膜小细胞神经内分泌癌的预后与期别密切相关。有研究显示，79%的I期和33%的II期子宫内膜小细胞癌患者生存期可超过5年，而III期及以上患者的平均生存时间小于12个月[11]。本组的两例患者分别为IIIc及IV期，虽经手术及放化疗，总生存期仍少于12个月。
5.总结：综上所述，子宫内膜小细胞神经内分泌癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，因病例数少，临床经验不足。关注对副肿瘤综合征的认识，对疾病的早期诊断有一定帮助。子宫内膜小细胞神经内分泌癌的预后与期别密切相关，因晚期发现较多，因此预后不良。治疗方面以综合治疗为主，但因病例数有限，治疗进展不多。
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通讯作者：高雨农(gaoyunong@vip.sina.com)
(收稿日期：2018-03-20)