·妇儿临床·
吴芳芳 韩冰
【摘要】先天性凝血因子Ⅶ缺乏症(FⅦD)是一种罕见的凝血功能障碍性疾病，可表现为身体各部位的出血，也可无症状，极少数可有血栓形成。妊娠合并FⅦD患者孕期及产后应严密监测凝血功能及FⅦ活性，同时警惕血栓发生。本文就1例妊娠合并凝血因子Ⅶ缺乏进行报告并文献复习。
【关键词】足月妊娠； 凝血因子Ⅶ缺乏； 分娩方式； 预防性替代治疗
作者单位：215000 江苏苏州，苏州大学附属第一医院妇产科
患者 女，汉族，25岁，孕1产0。末次月经：2015年7月6日，孕32+1周产检时查凝血酶原时间(PT)：33.3s，至本院血液科门诊就诊，查血浆凝血因子Ⅶ活性：2%(参考值范围60%～150%)，而凝血因子II、IX、X均正常。拟“妊娠合并凝血因子异常，孕1产0孕39+5周LOA(左枕前位)待产”入院。16岁前偶有牙龈出血、劳累后鼻出血，孕期无牙龈出血、鼻出血等异常出血史，无心肝肾病变，有青霉素过敏史，无抗凝药物摄入史，无误服鼠药史，否认手术史及拔牙史，无输血史。平素月经规则，量中。患者系领养儿，家族史不详。
入院后查体：神清，全身无出血点及瘀斑，内科情况无特殊。产科情况：宫高35 cm，腹围100 cm。辅助检查：4月21日胎儿超声检查提示单胎头位(LOA)、双顶径96 mm、腹周径346 mm、股骨长76 cm、羊水指数109 mm。实验室检查：急查凝血四项，提示凝血酶原时间(PT)38.3 s，活化部分凝血活酶时间(APTT)2.5 s，凝血酶时间(TT)15.3 s，INR 3.54，纤维蛋白原(FIB)6.25 g/L。请血液内科会诊后建议予新鲜冰冻血浆300 ml静脉输注预防出血，穿抗血栓弹力袜并鼓励其下床活动防止血栓发生。孕39+6周查PT：27.9 s，D-二聚体2.19 ug/ml。孕40+1周产兆自然发作，行会阴正中切开后顺娩一活女婴，体重3 150 g，出生1 min Apgar评分10分，5 min Apgar评分10分，行脐静脉血行凝血因子Ⅶ检查结果为活性 33%(参考值范围60～150%)，产后无异常出血表现。第一至第二产程中共输注新鲜冰冻血浆400 ml，产程进展顺利，产程中总失血量约320 ml。
产后当天复查PT：22.7 s，D-二聚体3.41ug/ml。产后第一天复查PT：33.1s，D-二聚体2.77 ug/ml。产后第四天复查凝血因子Ⅶ活性0.5%。无异常出血情况，产后第五天出院。产后第2天及第5天均发生阴道出血，量超过120 ml，B超示产后子宫，宫腔回声；卵巢及盆腔未见明显异常。当地医院予病毒灭活血浆200 ml静脉输注及米索前列醇片0.2 mg肛塞治疗后出血量减少。产后第16天转至本院，查PT：38.2 s，盆腔B超未见明显异常。予新鲜冰冻血浆500 ml输注，缩宫素20 IU/d静滴及米索前列醇片0.2 mg肛塞促宫缩，尽早下床活动、穿抗血栓弹力袜预防静脉血栓，住院期间阴道出血量20 ml，产后第22天查PT：40.6 s，D-二聚体1.43 ug/ml，出院。
FⅦ是外源性凝血途径的启动因子，是维生素K依赖性凝血因子，合成部位在肝脏。在组织血管损伤时，组织因子(TF)被释放到血液中，FⅦ与其结合，分子构型发生改变，活性部位暴露，成为活化的FⅦ(FⅦa)。TF与FⅦa 和Ca2+结合形成TF-FⅦa-Ca2+复合物。后者可激活凝血因子X(FX)和凝血因子IX(FIX)，使内源和外源凝血途径相沟通，具有重要生理及病理意义[1]。
凝血因子Ⅶ缺乏症(factor Ⅶdeficiency,FⅦD)有先天性和获得性凝血因子缺乏两种。先天性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏症是罕见的出血性疾病,是常染色体隐性遗传，其基因位于13号染色体长臂，位置为13q34。杂合子的凝血因子Ⅶ的活性水平为20%～60%，而纯合子一般低于10%[2]。先天性FⅦD临床表现主要有颅内出血、消化道出血、关节积血、鼻出血、牙龈出血、容易挫伤、血肿、血尿、月经过多等。血浆 FⅦ活性水平与出血倾向无明显相关性，有些患者FⅦ活性水平很低而无症状，有些患者的FⅦ活性水平较高确有严重的出血症状[3-4]。另外，有极少数患者表现为血栓形成[5]。
本病实验室特点为凝血酶原时间延长、部分凝血活酶时间正常及凝血因子Ⅶ活性降低。本病诊断主要依靠临床表现、实验室检查及基因诊断结果。本病实验室特点为凝血酶原时间延长、部分凝血活酶时间正常及凝血因子Ⅶ活性降低。本病诊断主要依靠临床表现、实验室检查及基因诊断结果。本例患者16岁前曾有过鼻出血及牙龈出血史，系首次妊娠期间发现FⅦ活性水平低下(孕晚期2%，产后第四天0.5%)，表现为PT延长(PT延长可被正常血浆纠正)、INR水平升高、FⅦ活性水平降低，而凝血因子Ⅱ、Ⅸ、X活性水平正常。妊娠及分娩过程中无异常出血表现，产后发生晚期出血，未发现获得性FⅦD相关证据，先天性FⅦD可能性较大，但未行基因检测，且家系不明，病因有待进一步研究。
先天性FⅦD的治疗包括基因治疗与替代治疗。其中基因治疗是根治性的治疗方法，但因目前技术限制，并非首选。替代治疗是补充缺失的FⅦ以纠正凝血功能。替代疗法主要有新鲜冰冻血浆(FFP)、血浆源性FⅦ复合物、补充重组凝血因子Ⅶa (rFⅦa)、凝血酶原复合物(PCC)。rFⅦa是首选，但价格昂贵；新鲜冰冻血浆(FFP)价格便宜，性价比较高[3]。 因FⅦ活性水平与出血倾向之间的相关性较差，故很难预测出血风险。若患者的血浆FⅦ水平<20%，且有严重的出血症状(如复发性血肿、胃肠道和中枢神经系统出血)或将行有致残性出血风险的手术(如神经外科、泌尿科、与癌症相关手术等)，应给予替代治疗[6]。Kadir等[7]认为FⅦD孕妇分娩时FⅦ水平应维持在10%～20%，故临床医生应根据患者的临床表现、FⅦ活性水平、凝血功能、手术相关出血风险等方面综合考虑是否需要进行凝血因子替代治疗。
Napolitano等[8]建议FⅦ活性水平<1%的婴幼儿、有中枢神经系统和胃肠道出血及反复发生关节出血者，每周共输90～100 mg/kg的rFⅦa，分三次给药，可有效地预防出血且没有任何副作用。对于FⅦD的术前预防性替代治疗，Kareen等[4]认为rFⅦa应在至少术前15 min输注；首次剂量是15～30微克/千克，之后的24～48 h需每6 h输注一次相同剂量。另外，在手术时持续静脉输注rFⅦa是安全有效的，且能减少70%～90%的剂量[9]。目前缺乏其他替代治疗药物的具体给药方式的指导，临床医生需在给药的同时密切观察患者的临床表现、检测凝血功能，及时调整剂量。
产科医生可根据产科情况选择分娩方式。妊娠合并FⅦD孕妇在排除阴道分娩禁忌症后可选择阴道分娩。但应避免产钳助产及真空吸引，产程延长尤其是第二产程延长时应尽早考虑剖宫产，尽量减少新生儿出血风险；还应尽量减少产妇生殖器及会阴损伤以减少出血[7]。本例患者虽然FⅦ活性水平仅2%，但无异常出血表现，且无阴道分娩禁忌症，可以阴道试产。产程中予静脉滴注缩宫素并行会阴正中切开促进产程进展，尽量缩短产程时间，降低出血风险。产前予FFP 300 ml，第一至第二产程中共予FFP 400 ml，分娩时出血量正常，分娩过程顺利。
本例患者产后发生晚期产后出血，予FFP 500 ml、缩宫素静滴及米索前列醇片肛塞促宫缩后，出血量得到控制。Baumann等[10]发现未经预防性替代治疗的患者与经过预防性替代治疗的患者的产后出血率无明显差异。另外，FⅦD妇女妊娠期间FⅦ会有所增加[7,10]，这可能是妊娠期间人体的保护机制。本例患者孕晚期FⅦ活性为2%，产后第四天0.5%，分娩后FⅦ活性水平有所降低；且仅在分娩前及产程中进行预防性替代治疗，产后未继续输注FFP。以上这些可能都是导致晚期产后出血的原因。另外，不能排除产后宫缩乏力因素。故在予以替代治疗的同时，需严密随访该类患者的宫缩情况，必要时加强促宫缩治疗。
另外，FⅦD也有发生静脉血栓的风险[5]，且血栓可造成严重的后果。故临床医生在进行预防性替代治疗时需警惕静脉血栓(特别是有血栓易感因素或血栓个人史或家族史者)，并采取相关措施，如充分水化、早动员、加压袜，必要时可使用低分子肝素[7]。本例患者在使用FFP后D-二聚体偏高，处于高凝状态，鼓励其尽早下床活动并予抗血栓弹力袜预防静脉血栓后未发生血栓。但因产妇产褥期本就处于应激性高凝状态，故本例患者产后高凝状态是否与FFP的使用有关还有待商榷，但仍有必要采取抗血栓的措施。
综上所述，先天性FⅦD可表现为身体各部位的出血，也可无症状。出血的严重程度与FⅦ的血浆水平不相关。妊娠合并FⅦD不是剖宫产手术指征，围分娩期应根据产科指征选择分娩方式，同时对血浆FⅦ水平<20%、有严重出血表现及拟手术终止妊娠的患者适时适量予以预防性替代治疗。另外，应制定个性化的预防性替代治疗方案。妊娠合并FⅦD患者孕期及产后应严密监测凝血功能及FⅦ活性，同时警惕血栓发生。目前，对于凝血因子Ⅶ缺乏产妇的产后出血尚无系统有效的管理方法，譬如，此类产妇产后是否需要延长产后观察时间，是否需要继续进行预防性替代治疗，是否需要常规延长应用缩宫素促进子宫收缩，出院时是否需要带促宫缩药物回家等，仍需进一步探讨。
参考文献
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4 Jones KL,Greenberg RS,Ahn ES,et al.Elevated prothrombin time on routine preoperative laboratory results in a healthy infant undergoing craniosynostosis repair:diagnosis and perioperative management of congenital factor Ⅶ deficiency.Int J Surg Case Rep,2016,24:77-79.
5 Napolitano M,Dolce A,Batorova A ,et al.Replacement therapy in inherited factor Ⅶ deficiency:occurrence of adverse events and relation with surgery.Haemophilia,2015,21,513-517.
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9 Tran HT,Tjonnfjord GE,Paus A ,et al.rFⅦa administered by continuous infusion during surgery in patients with severe congenital FⅦ deficiency.Haemophilia,2011,17,764-770.
10 Baumann Kreuziger LM,Morton CT,Reding MT.Is prophylaxis required for delivery in women with factor Ⅶ deficiency? Haemophilia,2013,19:827-832.
通讯作者：韩冰(hanbing2365@163.com)
(收稿日期：2018年10月08日)