·综述·
王思琪 曲书强
【摘要】近年来，儿童慢性咳嗽的发病率逐渐上升，对儿童的生活质量有较大影响。迁延性细菌性支气管炎(PBB)是引起小儿特异性慢性咳嗽的常见病因，其临床表现主要为湿性咳嗽和痰喘鸣。由于临床中对PBB认识不足，故易被误诊为哮喘而延误治疗。PBB易复发这一特点可能是发展为支气管扩张的潜在危险因素之一，本文就PBB的诊断、常见病因、临床表现及治疗等方面进行综述。
【关键词】慢性咳嗽; 儿童; 迁延性细菌性支气管炎
作者单位：150000 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院儿内科
近年来，国内儿童慢性咳嗽的发病率逐渐上升，有研究显示，至少有10%的儿童患有慢性咳嗽[1]。 年龄因素对儿童慢性咳嗽的诊断具有重要的参考意义，在婴幼儿期和学龄前期的儿童中，形成慢性咳嗽的常见原因包括呼吸道感染后咳嗽(post-infection cough,PIC)、咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS)及迁延性细菌性支气管炎(PBB)等[2]。2012年Chang等[3]及2014年Usta等[4]分别对澳大利亚及土耳其慢性咳嗽患儿的病因进行研究，发现迁延性细菌性支气管炎(protracted bacterial bronchitis,PBB)约占11%～41%。目前，美国、英国及澳大利亚已经将PBB纳入儿童咳嗽指南，但PBB在中国报道较少。通过国外儿童咳嗽问卷的调查(Paediatric Cough Questionnaire,PC-QOL)，发现[5]PBB发病率的升高对儿童生活质量有明显影响。临床医师由于对PBB的认识不足，易将其临床表现与哮喘混淆，而将其误诊为哮喘，导致类固醇药物的不适当和过度使用，延误PBB的治疗，影响预后。关于PBB的研究现状，现阐述如下。
PBB是指由细菌引起的支气管内膜慢性持续的感染。中国在2013年中华儿科学会上提出了PBB的临床诊断标准[2]：(1)湿性(有痰)咳嗽持续>4周；(2)胸部高分辨率CT片可见支气管壁增厚和疑似支气管扩张，但少有肺过度充气表现，这可与哮喘和细支气管炎相鉴别；(3)抗菌药物治疗≥2周，咳嗽可见明显好转；(4)支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage Fluid,BAL)检查提示中性粒细胞升高和(或)细菌培养阳性；(5)除外其他原因引起的慢性咳嗽。但是对每一个怀疑PBB的儿童进行支气管镜检查及BAL培养是不切实际的，同时支气管肺泡灌洗液的检查结果受多种因素的影响，如肺泡灌洗液培养结果与留取肺叶数量有关。Narang等[6]通过对50名PBB患儿的支气管肺泡灌洗液培养结果的研究发现，单肺叶支气管肺泡灌洗液细菌培养阳性率可达66%，留取多肺叶(6个肺叶)肺泡灌洗液培养阳性率为82%，各肺叶细菌的密度不同，因此在临床中仅留取单肺叶肺泡灌洗液可造成假阴性结果。另有研究显示[7]，在确诊为PBB之前使用抗生素治疗可导致BAL培养结果呈阴性。在PBB气道炎症反应中，主要表现为中性粒细胞浸润，因此当BAL中性粒细胞比例>3.5%有助于诊断[2]。一般情况下，在PBB发展为支气管扩张之前肺部影像学无明显特异表现，故不推荐常规行胸部CT检查，但若出现以下情况[8]：(1)慢性湿咳患儿经抗生素治疗≥4周后未见明显减轻时；(2)慢性湿咳患儿存在特异性指征如饮食呛咳、杵状指等建议行肺CT检查以评估是否存在潜在基础疾病。
此外，根据对PBB患儿的临床诊治情况观察，研究者提出了相应的补充诊断[9]：(1)难治性的PBB。满足PBB的临床诊断，但患儿咳嗽症状的缓解至少需要4周抗生素的治疗；(2)反复发作性PBB。患儿每年PBB的发作>3次。
PBB好发于婴幼儿期和学龄前期儿童，年龄段集中在10个月～4.8岁，也可见于>12岁儿童[10-12]。PBB临床表现以持续性有痰咳嗽为主，体位改变(如晨起、夜间及运动)时咳嗽明显，大部分患儿伴有喘息，有研究表明[13]，约41%～81% PBB患儿的家长提及患儿有喘息症状，但这种喘息被认为是由于气道分泌物在大气道随呼吸运动而产生[14]。PBB患儿胸部听诊可闻及痰喘鸣，须与支气管哮喘典型的高调哮鸣音相鉴别，从而避免误诊。
1.病原微生物：多种病原微生物的感染均可导致PBB，其中流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌及金黄色葡萄球菌为常见的致病菌[15]，国外以未分型的流感嗜血杆菌最多见，可占到约47%[16]。除细菌感染所致因素外，有研究显示病毒感染也可导致PBB的发生。2014年Wurzel等[17]选择了104例PBB患儿，通过PCR技术对其肺泡灌洗液进行检测，发现以腺病毒感染为主，其中腺病毒C基因型起主要作用。这表明PBB可能多为混合感染，这一研究发现为治疗提供了依据。
2.免疫因素：患儿自身免疫紊乱也与PBB有关。Wang等[16]在回顾性研究中发现，PBB患儿免疫球蛋白水平与健康儿童无明显差异，但是二者的淋巴细胞群有差异，PBB患儿CD3+及CD3+CD4+明显低于健康儿童，相反，其体内CD19+、D16+CD56+及CD23+较健康儿童高。这提示了免疫功能紊乱可能参与了PBB的发生。
3.环境因素：随着人们对环境问题认识的逐渐深入，空气污染问题越来越受到重视，结果发现空气污染也可能是PBB发生的危险因素之一。研究发现[18]，空气污染物对气道的持续刺激可使杯状细胞的数量和密度增加，从而使气道处于“超分泌状态”，而抑制了粘膜纤毛清除功能，降低了患儿呼吸道的自主防御功能，使患儿罹患PBB的易感性增加。
4.其他因素：除了上述因素以外，气道软化也是PBB发生的原因之一。一项包含70例PBB患儿的回顾性研究发现[19]有77%的患儿存在气道软化。气道软化可导致气道清除率降低，同时慢性持续感染和长期的气道炎症刺激也可加重气道软化[20]。在某些情况下，气管支气管切开术导致气道损伤，抑制了气道的清除功能，故气管支气管切开术也是PBB发生的常见原因[20-21]。
临床治疗PBB的目的是消除病原微生物、减轻咳嗽、改善生活质量、加快气道的愈合及修复。通过对病原菌的研究发现，PBB的首选治疗药物为阿莫西林克拉维酸钾，其对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌的β内酰胺酶均具有活性。Marchant等[22]发现48%的患儿在2周的抗生素治疗后咳嗽得到缓解，但仍有13%的患儿可能需要更长时间的抗生素治疗。针对这一部分患儿，若使用抗生素治疗2周后仍无效，可换用大环内酯类或头孢类药物[23]。目前，有学者建议可以通过疫苗对PBB进行预防。Kim等[24]通过对95名感染肺炎链球菌的PBB患儿接种2剂7价、10价或13价肺炎链球菌结合疫苗，发现接种该疫苗的患儿气道感染有下降趋势，但是其有效性和安全性仍需要大样本试验的验证。此外，通过物理排痰等方法也有助于咳嗽的减轻。PBB的频繁复发可能进展为支气管扩张。有前瞻性研究表明[25]，通过2年的随访，PBB的复发率可高达43.5%，其中8.1%进展为支气管扩张,提示PBB可能是发展为支气管扩张的潜在危险因素之一。
目前，临床对于PBB的认识尚有不足，因此易延误诊治。而PBB是支气管扩张的潜在危险因素之一，故PBB的早期诊断及规范治疗十分重要。但对于抗生素治疗PBB的用药时间及剂量尚无统一结论，故对于PBB的治疗方法仍需进一步的研究。同时也需要注意避免过度诊断PBB导致抗生素的滥用。疫苗应用于PBB的价值也没有统一定论，故亦需大量的试验证明其可行性及安全性。将来需要更多PBB方面的研究，以期达到对PBB的早期诊断、用药规范及潜在风险达成共识。
参考文献
1 Lai K,Pan J,Chen R,et al.Epidemiology of cough in relation to China.Cough,2013,9:18-23.
2 中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订).中华儿科杂志,2014,52:184-188.
3 Chang AB,Robertson CF,Van Asperen PP,et al.A multicenter study on chronic cough in children :burden and etiologies based on a standardized management pathway.Chest,2012,142:943-950.
4 Usta Guc B,Asilsoy S,Durmaz C.The assessment and management of chronic cough in children according to the British Thoracic Society guidelines:descriptive,prospective,clinical trial.Clin Respir J,2014,8:330-337.
5 Mccrory DC,Coeytaux RR,Jr WSY,et al.Acknowledgments - Assessment and Management of Chronic Cough - NCBI Bookshelf.Agency for Healthcare Research & Quality,2013.
6 Narang R,Bakewell K,Peach J,et al.Bacterial distribution in the lungs of children with protracted bacterial bronchitis.PLoS One,2014,9:e108523.
7 De Schutter I,De Wachter E,Crokaert F,et al.Microbiology of bronchoalveolar lavage fluid in children with acute nonresponding or recurrent community-acquired pneumonia:identification of nontypeable Haemophilus influenzae as a major pathogen.Clin Infect Dis,2011,52:1437-1444.
8 Chang AB,Oppenheimer JJ,Weinberger MM,et al.Management of Children With Chronic Wet Cough and Protracted Bacterial Bronchitis:CHEST Guideline and Expert Panel Report.Chest,2017,151:884-890.
9 Chang AB,Upham JW,Masters IB,et al.Protracted bacterial bronchitis:The last decade and the road ahead.Pediatr Pulmonol,2016,51:225-242.
10 Morey MJ,Cheng AC,McCallum GB.Accuracy of cough reporting by carers of Indigenous children.J Paediatr Child Health,2013,49:E199-203.
11 Karabel M,Kelekçi S,Karabel D.The evaluation of children with prolonged cough accompanied by American College of Chest Physicians guidelines.Clin Respir J,2014,8:152-159.
12 Priftis KN,Litt D,Manglani S,et al.Bacterial bronchitis caused by Streptococcus pneumoniae and nontypable Haemophilus influenzae in children:the impact of vaccination.Chest,2013,143:152-157.
13 Gulliford M,Latinovic R,Charlton J,et al.Selective decrease in consultations and antibiotic prescribing for acute respiratory tract infections in UK primary care up to 2006.J Public Health (Oxf),2009,31:512-520.
14 Donnelly D,Critchlow A.Outcomes in children treated for persistent bacterial bronchitis.Thorax,2007,62:80-84.
15 Pritchard MG,Lenney W.Outcomes in children with protracted bacterial bronchitis confirmed by bronchoscopy.Arch Dis Child,2015,100:112-113.
16 Wang Y,Hao C,Chi F,et al.Clinical characteristics of protracted bacterial bronchitis in Chinese infants.Sci Rep,2015,5:13731-13741.
17 Wurzel DF,Marchant JM,Yerkovich ST,et al.Prospective characterization of protracted bacterial bronchitis in children.Chest,2014,145:1271-1278.
18 Goyal V,Grimwood K,Marchant J,et al.Pediatric bronchiectasis:No longer an orphan disease.Pediatr Pulmonol,2016,51:450-469.
19 Kompare M.Protracted bacterial bronchitis in young children:association with airway malacia.J Pediatr,2012,160:88-92.
20 Goyal V,Grimwood K,Marchant J,et al.Does failed chronic wet cough response to antibiotics predict bronchiectasis?Arch Dis Child,2014,99:522-525.
21 Marchant JM,Masters IB,Taylor SM,et al.Evaluation and outcome of young children with chronic cough.Chest,2006,129:1132-1141.
22 Marchant J,Masters IB,Champion A,et al.Randomised controlled trial of amoxycillin clavulanate in children with chronic wet cough.Thorax,2012,67:689-693.
23 Narang R,Bakewell K,Peach J,et al.Bacterial distribution in the lungs of children with protracted bacterial bronchitis.PLoS One,2014,9:e108523.
24 Hare KM,Smith-Vaughan HC,Chang AB,et al.Propensity of pneumococcal carriage serotypes to infect the lower airways of children with chronic endobronchial infections.Vaccine,2017,35:747-756.
25 Wurzel DF,Marchant JM,Yerkovich ST,et al.Protracted Bacterial Bronchitis in Children:Natural History and Risk Factors for Bronchiectasis.Chest,2016,150:1101-1108.
(收稿日期：2017-12-07)