a M,Esplugues A,Ballester F.Exposure to ambient air pollution and prenatal and early childhood health effects.Eur J Epidemiol,2005,20:183-199.·综述·
大气颗粒物(particulate matter,PM)按颗粒直径可细分为可吸入颗粒物(颗粒直径<10 μm，PM10)、粗颗粒物(颗粒直径10～2.5 μm，PM10～PM2.5)、细颗粒物(颗粒直径<2.5 μm，PM2.5)和超细颗粒物(颗粒直径<0.1 μm，UFPs)。PM主要来源于燃烧后直接排放的气体和通过化学反应生成的气体，可以通过呼吸道等途径进入人体。早年PM10的研究较多，近十年来随着雾霾事件的频发，PM2.5逐渐得到关注。
PM2.5是指环境空气中空气动力学当量直径小于等于2.5微米的颗粒物。能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越严重。虽然PM2.5在地球大气成分中含量很少，但对空气质量和能见度等有重要的影响。与较粗的大气颗粒物相比，PM2.5粒径小，面积大，活性强，易附带有毒、有害物质(如重金属、微生物等)，且在大气中的停留时间长、输送距离远，因而对人体健康和大气环境质量的影响更大。10 μm直径的颗粒物通常沉积在上呼吸道，2 μm以下的可深入到细支气管和肺泡。细颗粒物进入人体到肺泡后，直接影响肺的通气功能，使机体处在缺氧状态。据WHO估计，2013年全球87%的人口暴露于PM2.5浓度大于10 μg/m3的环境中。
2013年2月，全国科学技术名词审定委员会将PM2.5的中文名称命名为细颗粒物(fine particulate matter,FPM)。细颗粒物的化学成分主要包括有机碳、元素碳、硝酸盐、硫酸盐、铵盐、钠盐等。
与其他污染物相比，细颗粒物的空间分布更均衡，因此，这些颗粒物的户外测量水平也可作为多种污染物个体暴露的一个实用的代表性指标。
出生体重小于2 500 g的新生儿，称为低出生体重儿；出生体重低于1 500 g的新生儿，称为极低出生体重儿。根据联合国儿童基金会《2016年世界儿童状况报告》[1]，世界范围内低出生体重发生率在16%左右，各国低出生体重的发生率不等，其中发展中国家低出生体重发生率大约是发达国家的2倍。中国低出生体重的发生率为6%左右[2]，2011年—2020年中国妇女儿童发展纲要设定目标降低至4%以下[3-4]。
胎儿阶段，母亲营养不良或疾病因素都可能导致胎儿发育迟缓，在出生时体重过低。低出生体重新生儿皮下脂肪少，保温能力差，呼吸机能和代谢机能都比较弱，容易感染疾病，死亡率比体重正常的新生儿要高得多，其智力发展也会受到一定的影响，还可能影响到儿童期的生长发育[5]。
同时，低出生体重对成年期的远期健康也有影响。低出生体重可以反映胎儿早期发育状况，大量流行病学和动物实验研究显示，发育早期宫内暴露于营养不良或有害的环境因素可导致机体生理和代谢发生永久改变，导致其成年期肥胖、2型糖尿病、高血压、冠心病、肺功能低下、认知障碍等成年慢性疾病发生风险增加，这一过程发生在胎儿发育的窗口期，即健康和疾病的发育起源(developmental origins of health and disease，DOHaD)。对1944—1945年暴露于荷兰饥荒的孕妇及该时期出生儿童的相关队列研究显示，在胎儿发育关键窗口期，胎儿期暴露于母体宫内营养不良与其成年后的冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、精神分裂症、高脂血症、糖耐量减低、超重肥胖等有关[6-8]。
此外，与正常发育的胎儿相比，宫内发育受限的胎儿出生后多数出现代偿性生长。低出生体重儿加上出生后的追赶型生长，可能大大增加了儿童期高血压以及糖尿病等成年慢性疾病的风险[9-11]。
在过去十几年中，已有大量的证据表明空气污染物与不良妊娠结局密切相关。空气污染物对胚胎的影响得到了广泛研究，其作用机制的研究也取得了很大进展。由于妊娠期妇女的生理特征在短期内会发生巨大改变，包括肺泡通气量增加、血液稀释性贫血产生的氧结合量下降、脂肪沉积等。这些变化增加了孕妇暴露而吸入污染物的危险，从而增加了胎儿对于污染物的暴露风险。胚胎时期对环境因素的影响极为敏感，此时许多有害因素可导致胚胎损伤，甚至死亡。已有研究显示空气污染与低出生体重、宫内发育迟缓、早产和出生缺陷等不良妊娠结局存在关联[12-14]。大气污染物PM2.5对低出生体重的影响主要表现在以下几个方面。
空气污染物作为增加低出生体重风险的一系列复杂因素之一，可以诱发炎症反应、氧化应激、内分泌紊乱和胎盘线粒体功能障碍[15]。暴露于大气颗粒物PM2.5与不良妊娠结局尤为相关。PM2.5可被吸入肺部深处，通过氧化应激和炎症反应等机制途径导致早产或低出生体重[16]。在室外空气污染暴露与低出生体重关联的研究中，污染物成分主要是总悬浮颗粒物(TSP)、可吸入颗粒物(PM10和PM2.5)、二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)、二氧化氮(NO2)、臭氧(O3)[17]。2004年—2008年WHO对22个国家孕期健康调查显示[18]，空气污染对低出生体重在世界范围内存在广泛影响。环境因素是引起早期胚胎吸收或胎儿畸形的主要原因。胚胎发育的不同时期，外界污染物对胚胎的作用也不尽相同。胚前期和胚胎期由于细胞的快速增殖和高需氧量，污染物暴露会导致结构和基因的损伤。胎儿期污染物暴露通常会导致功能性的损伤。
1.污染物暴露对胚胎发育的可能影响：
(1)胚前期。即受精后的前2周，为卵裂至原条形成期间，某些致畸因子可干扰胚泡的植入或引起胚胎的死亡。采用病例对照研究方法对1997—2004年太原市出生的新生儿进行环境危险因素分析，在第1孕月，SO2对早产有显著影响(OR=1.27，95%CI:1.21～1.34) [19]。妊娠早期暴露于多环芳烃(PAHs)对子宫内膜形态、胎盘血管和胚胎着床均有影响[20]。烟雾暴露还会导致胚胎细胞与细胞外基质粘连不紧密，胚胎细胞存活和增殖概率下降、凋亡率增加[21]。
(2)胚胎期-器官形成期。受精卵第3周至第8 周为胚胎期，第8周末其主要器官结构完成分化，胚胎期对致畸作用的易感性最强，易受致畸因子的干扰而发生发育异常，发生多种类型的先天性畸形。研究结果[19]显示，怀孕头3个月暴露于空气PM10和SO2污染中，出生缺陷发生风险增加(OR=1.76，95%CI:1.64～1.90)。美国南加州一项对1989—1993年CO、NO2、O3和PM10空气污染与出生缺陷发生风险的关联研究[22]表明，怀孕第2个月妇女暴露于空气CO与其子代室间隔缺损有显著关联(OR=2.95，95%CI:1.44～6.05) ，暴露于O3可增加子代主动脉瓣缺陷发生风险(OR=2.68，95%CI:1.19～6.05)。对巴西圣保罗足月婴幼儿资料进行线性回归分析[23]表明，母亲早孕期接触PM10、CO、NO2和低出生体重有关，也与极低体重儿危险性增加存在关联[15]。
(3)胎儿期。从妊娠第9周开始至妊娠末期为胎儿期，是各器官组织分化和功能的成熟期。此时期胚胎受有害因素影响，一般不引起胎儿畸形，但可发生器官内结构异常和功能缺失。主要导致生长发育迟缓、出生低体重儿或出生后行为发育异常等。1988年—2000年加拿大队列研究显示，孕期暴露于PM10增加低出生体重的危险(RR=1.36，95% CI:1.02～1.74)[24]。国内一项关于孕期暴露PM2.5与新生儿生长发育的关联研究显示，孕期居住在大气PM2.5水平较高地区、孕期被动吸烟、新生儿脐血铅水平高是影响新生儿身长的危险因素[25]。
2.主要污染物对胚胎的作用机制：空气颗粒污染物的生物学作用途径，包括全身氧化应激和炎症反应、血凝变化、内皮功能和血流动力学的变化等，这些机制可单独或联合起作用影响胎盘和胎儿。氧化应激和炎症反应可能导致内分泌紊乱，母亲的感染易感性增加，导致胎盘损伤[26-27]。颗粒物被吸入肺泡后可通过血液循环达到全身器官，其危害是多方面的，与体内维生素B1结合，也可使维生素C代谢失调，影响新陈代谢；抑制或破坏某些酶的活性，使酶和蛋白质的代谢发生紊乱，影响生长发育。
孕期大气颗粒物暴露可能导致母亲肺部炎症以及母亲血液黏度的改变，使碳氧血红蛋白聚集，从而降低血液的运氧和营养供给功能[28]，影响胎儿的供氧水平，同时，胎盘炎症反应可能会影响母婴之间气体和营养物质交换，这些均可能导致低出生体重[29]。孕期胎盘支持胎儿的营养及生长发育，胎盘重量与出生体重呈正相关[30]。孕期母体PM2.5暴露可能是宫内炎症的重要危险因素，可能影响胎盘的功能和胎儿的生长发育。一项出生队列研究表明，空气颗粒物污染可能影响胎盘细胞内的线粒体功能[31]。以往的动物实验研究进一步验证了流行病学研究结果[32-33]，怀孕雌性小鼠暴露于空气污染物，与对照组相比，胎盘形态及功能的变化伴随着胎盘和胎儿重量的下降。以上机制可单独作用或联合起作用对胎儿宫内的生长发育产生影响，最终导致低出生体重发生。
(1)PM2.5成分与低出生体重。多环芳烃(PAHs)是PM2.5表面携带的主要有毒物质之一，室外空气中的PAHs主要来源于煤、木材、油和烟草等的不完全燃烧。动物实验表明[33]，烹调油烟 PM2.5导致脐带血管内皮细胞损伤及脐带功能受损。可能的原因是脐带功能受损使胎盘与胎鼠间的血流量减少，引起供血不足，进而影响小鼠胚胎的生长发育，造成胎鼠低出生体重。烹调油烟中的 PM2.5也可引起脐带血管细胞中内皮素受体表达增高以及内皮型一氧化氮合酶表达降低，破坏血流调节功能使胎儿营养供应不足，导致小鼠低出生体重。一项在哈尔滨市开展的PM2.5颗粒物浓度和孕妇血铅水平的相关研究[34]，发现孕妇血铅水平升高可能与大气PM2.5污染有关。孕妇体内钴、镍、桐、砷 铯水平的增加可能与环境污染物PM2.5中四种元素的暴露有关。胎盘屏障不能有效地阻止PM2.5中钴、镍、砷和铯四种元素进入胎儿体内，且镍在胎儿体内有一定的蓄积性[35]。孕期暴露于高浓度的铅、砷、镍、硒、铜使TNF-α的表达增加、VEGF生成减少，这一过程可能是影响胎儿生长发育的机制之一[36]。对美国东北部和大西洋沿岸中部地区2000年—2007年出生的新生儿的研究[37]发现，PM2.5的化学组成与低出生体重密切相关，当大气中PM2.5中铝、元素碳、镍和钛增加时，低出生体重风险增加。2000年—2008年美国加利福尼亚州大气颗粒物和低出生体重的关联研究显示，孕期暴露于汽车尾气、硫化物、金属等组成的PM2.5中，如钒、硫磺、硫酸、铁、元素碳、钛、锰、锌、溴、铵和铜等对低出生体重的影响发挥重要作用[38]。
(2)暴露于颗粒物的粒径、浓度和时间。妊娠期间暴露于大气颗粒物污染与低出生体重密切相关，颗粒物粒径越小，出现低出生体重儿的机率就越高；暴露在PM2.5中的孕鼠，尤其是超高剂量组，体重增加减少，妊娠天数减少，对胚胎发育毒性作用显著，发生不良妊娠结局，如早产、低出生体重、死胎、死产等。美国环保署(The U.S.Environmental Protection Agency，EPA)针对大气颗粒物制订的环境空气质量标准对母体及胚胎是安全的，即大城市中PM10的浓度范围应介于26至534 μg/m3，24 h标准在150 μg/m3以内。据国内研究测算[39-40]，可吸入颗粒物PM10浓度每增加10 μg/m3，出生体重减少1.9 ～3.9 g；对美国7个州的研究表明[41]，在不同季节，PM2.5对低出生体重的影响程度不同。可能与不同季节孕妇室外活动的频率和时间有关。
3.PM2.5对胎儿发育影响的效应评估：PM2.5对早产、出生缺陷、死胎和死产均有显著影响。PM10与5%的新生儿死亡及22%因呼吸系统疾病导致的新生儿死亡有关[42]。PM2.5对于低出生体重的效应作用尚无研究评估，但由于PM2.5有很强的呼吸道沉积特性，可以逃避肺泡巨噬细胞的吞噬，并转移到肺组织内，危害性大于PM10，对于早期胎儿生长发育的影响可能更为严重。加拿大74 284例新生儿回顾性队列研究[24]显示，孕早期随着PM10暴露浓度的增加，发生低出生体重的危险增加(RR=1.33，95%CI:1.02～1.74)。空气污染与妊娠结局国际合作(ICAPPO)中心对孕期暴露于PM10和PM2.5与足月低出生体重和连续出生体重进行效应评估[43]，调整母亲社会经济地位后，低出生体重发生风险与PM10和PM2.5 暴露的关联强度分别是1.03(95%CI:1.01～1.05)和1.10(95%CI:1.03～1.18)，由于其OR值低于1.1，虽然具有统计学显著性，但不能判断为低出生体重发生风险与孕期PM2.5暴露存在关联。
4.现有研究的局限性和困难：大范围区域的PM2.5浓度的测定可能是一个问题，多数研究是使用WHO或国家的监测资料，也有使用卫星遥感数据获得PM2.5的浓度[44]。滞后效应和累积效应的广义相加模型时序分析结果均显示，单污染物的健康效应显著。大气中NO2、PM2.5、SO2的健康效应均在滞后3 d达到最大值[45]，个体化测量调查对象暴露状况和健康效应时应考虑滞后效应。不同的城市PM2.5成分具有不同的特征[46-48]，因此，在评估不同城市的PM2.5的暴露风险时需进行针对性的研究。
既往研究多为发达国家的数据，发展中国家限于缺乏可靠的数据，较难估计PM2.5的暴露风险。自雾霾成为中国民众普遍关注的热点后，中国在空气监测数据的全面性、准确性和可得性方面取得了较大进步，为进一步研究大气PM2.5污染与低出生体重的风险关联提供了条件。但仍缺乏室内空气污染物数据，并可能受到未测量的混杂因素的影响。今后研究需要更全面地收集当地大气污染和室内污染物数据和出生结局的详细信息，深入研究和评估大气污染影响出生体重的风险程度及阐明大气污染影响胚胎发育的生物学通路。
综上所述，胚胎发育是各种因素综合作用的复杂过程，外界环境许多不良因素均会对其造成不利的影响。大气污染对胚胎发育的影响及其作用机制，是目前广泛重视和极为活跃的研究领域之一，尽管已取得了长足的进步，但仍有许多问题有待探索。
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