·综述·
妊娠合并结核病是指妇女在妊娠期间发生结核病或育龄妇女在结核病未愈时出现妊娠，以及产后3个月内确诊为结核病。当结核作为妊娠的合并症，对孕产妇及胎儿的临床及预后均有极大影响[1]，2016年Sobhy.S汇总了针对妊娠合并活动性结核孕妇结局的相关研究，提出妊娠期活动性结核病与母体和胎儿的不良结局有关[2]。在20世纪60年代，抗结核药的使用曾经使新发结核的治愈率达到95%以上[3]，但是20世纪80年代中期以来，结核病在发展中国家卷土重来，据统计，我国妊娠并发肺结核患者占妊娠妇女的2%～7%，国外学者曾统计美国妊娠期女性的静止期结核患病率为4.2%[4]，Castelo A统计提出有全世界有26%的可以预防的孕期死亡是由结核直接引起的[5]。本文就妊娠合并结核的发病原因、诊断方法、诊断误区、治疗方案等逐一阐述。
1.内分泌环境的改变
孕产期自主神经调节失调，体内内分泌及代谢功能紊乱，卵巢激素增加，肺呈充血状态；甲状腺功能亢进，代谢率增加，能耗增加；血液中胆固醇增高等，均有利于结核菌在肺内生长、繁殖，为肺结核病发生及恶化奠定了基础。
2.药物影响因素
国外有学者发现肺结核的常规治疗药品(利福平)在与避孕药联合使用时，可以增加激素类避孕药的代谢，增加乙炔雌二醇和炔诺酮的血浆清除率[6]，造成后者失效[7]。进一步造成抗结核治疗期间意外妊娠的产生，增加了妊娠合并结核的发病率。作者Graham H.Bothamley曾在2016年提出妊娠期免疫功能的变化导致潜伏期结核发展为活动性结核[7]，妊娠期肾上腺皮质激素分泌显著增多，至分娩时可增加3倍，此期间毛细血管通透性增加，T 淋巴细胞活性降低，使机体内结核菌易于由淋巴系统扩散至血液循环系统，从而引起结核菌播散，导致妊娠期和产褥期合并肺结核患者同时伴有肺外结核。
1.实验室诊断
肺结核的早期诊断是改善孕产妇和新生儿健康的关键[2，8]，目前对结核病的诊断主要依靠临床特征、细菌学诊断、病理学诊断、影像学诊断、免疫学诊断和分子生物学诊断[9]。国内外针对妊娠合并结核常用的实验室诊断主要包括：皮肤结核菌素实验(TST)、结核抗体检测以及结核T细胞斑点检测(T-SPOT.TB)，同时也可以进行痰抗酸杆菌涂片或培养[10]，根据临床症状，非常典型患者及X线拍片阳性或可疑阳性者，首选痰涂片及结核菌培养，方便快捷并且低成本。但妊娠期的结核患者的抗酸杆菌染色敏感性较低，建议行3次以上痰检，避免漏诊。而结核菌分离培养敏感性、特异性相对高，建议孕妇行结核菌分离培养实验。另一种常用的检测方法TST已经被证明在孕期检测是安全有效的，而且实验结果不受妊娠影响。于左前臂掌侧中央部注射结核菌纯蛋白衍生物注射液0.1 ml(含 5 IU PPD)，皮肤上产生一个直径 5～6 mm 直径的皮丘，于72 h 后观察硬结直径。TST 结果判断：硬节直径<5 mm 为阴性，5～9 mm 为弱阳性，10～19 mm 为阳性，≥20 mm 或虽<20 mm 但局部出现水泡或淋巴管炎为强阳性[11]。该方法在未接种卡介苗和没有其它分枝杆菌感染的人群中特异度为99%。对于近期接种BCG或有其他分支杆菌感染的孕妇，TST可能呈现假阳性[12]，在免疫力低下人群中的敏感性大大降低，例如艾滋病病毒感染或严重免疫系统疾病患者身上可能出现假阴性结果[13-14]，对于具有发生结核病高危因素的孕妇应进行结核菌素试验。有学者提出在临床实践中推荐使用干扰素-γ释放法进行孕妇结核病筛查，IGRA(γ干扰素释放实验分析技术)是利用结核特异性抗原刺激外周血单核细胞释放γ-干扰素，12～18 h能够得到检测结果，报告结果分阳性、阴性和不确定，在大型实验室中不确定结果的发生率仅为2%～4%，有诊断意义结果的发生率超过96%。有研究发现孕产妇进行IGRAs检测时不会因为之前接受过卡介苗接种而造成假阳性结果，更不需要复诊[15]。目前国际上广泛使用的IGRA有两种分别为QuantiFERON-TB GOLD In-Tube(QFT-GIT)和T-SPOT.TB，后者是通过酶联免疫法检测γ-干扰素释放的一种方法。Chen等在2016年的研究中发现T-SPOT.TB对检测妊娠期活动性结核具有高度敏感性，建议将IGRAs应用于筛查妊娠合并结核病的临床实践中去[3]，妊娠期IGRA可能比TST更具体更敏感，实验结果与是否妊娠无明显关联[16]，这在一定程度上为妊娠合并结核的诊断提出了更准确的方法。
2.影像学诊断
(1)X线：对结核菌素试验阳性及有结核病临床症状的孕妇，应进行常规胸部X线拍片，以确定有无活动性肺结核，X线的电离辐射对胎儿的风险取决于暴露时的胎龄和射线剂量。原则上检查时间应为妊娠16周以后，此时对胎儿的影响为低危，腹部放置遮挡物后拍片，X线量一般为0.0005～0.1 mGy。
(2)CT：当孕产妇行胸片检查阴性时，可以选择CT检查，对早期粟粒型肺结核的显示优于胸片，当疑诊为粟粒型肺结核时更应进行胸部CT检查。为避免放射线对胎儿的伤害，建议妊娠28周以后在腹部放置遮盖物后进行。2016年2月，美国妇产科医师学会发布了妊娠和哺乳期诊断性影像检查指南，指南中指出CT的辐射暴露量取决于相邻两层图像的间距及数量，在胎儿可以接受的辐射暴露剂量(0.01～0.06 mGY)里，适当进行胸部CT检查。
(3)MRI：较CT更具优势，在对症状不典型的肺结核及肺外结核的诊断中有着重要的意义，目前人体研究证实产前接受MRI不会对胎儿造成声损伤，美国放射学会认为：MRI在妊娠前3个月没有特殊要求。
当孕妇感染肺结核时，病情更难诊断，结核病的症状如疲劳、气短、出汗、乏力、咳嗽和轻微的发热，这些症状与生理妊娠有极大的相似度。有学者提出，妊娠期免疫系统的改变，从细胞介导的Th1免疫到抗体介导的Th2免疫的转变，同时胎儿与NK细胞，HLA-G，巨噬细胞、树突状细胞、促炎性细胞因子IL-17均会导致妊娠期免疫系统的改变，让潜伏结核感染被激活[15]，从潜伏到亚临床疾病，到活动性结核发病需要几个星期；部分患者顾忌X线对胎儿的影响而放弃胸部影像学检查；妊娠合并结核的患者其痰检阳性率降低。以上这些因素的综合作用，导致妊娠合并结核的发现及诊断的难度进一步增加。
多数学者认为，肺结核并非终止妊娠的指征，但有以下情况时应建议终止妊娠：(1)严重肺结核伴有肺功能减低，不能耐受继续妊娠及分娩者。(2)活动性肺结核需要及时进行抗结核治疗，考虑药物对胎儿不良影响难以避免者。(3)合并其他系统疾病不能继续妊娠者。(4)艾滋病患者妊娠合并结核病。(5)有产科终止妊娠的指征者[13]。胎儿畸形的发生多在妊娠12周之前，妊娠合并结核早期治疗的焦点就在于此。胚胎受损最敏感的时期为器官高度分化、发育、形成阶段，如果在妊娠前3个月发现肺结核，要对患者病情进行全面评估，权衡利弊后再决定治疗方案。
有学者对孕产妇接受抗结核治疗结局的回顾性研究中提出：对妊娠期合并肺结核患者不同诊治时机与子代生存质量相关性进行分析，发现产后诊治组子代患病率和病死率分别为69.8%和8.3%，显著高于产前诊治组的13.3%和0，产前诊治组子代患病率和病死率与正常孕妇所生子代相同[17]。同结核患者一样，妊娠期合并结核患者也应该规律、联合治疗[18]。多数研究认为尽早、规范的抗结核治疗是改善母婴预后的关键。具体治疗方案可根据孕龄、结核病是否活动及病情进展等综合决定，妊娠期前3个月：当患者处于静止期结核，不排菌，结核中毒症状不明显并能坚持在妊娠3个月后开始抗结核治疗者，向患者及家属详细交代可能出现的情况，在患者充分休息和密切观察下等待妊娠3个月以后进行治疗。若患者病情严重，如血行播散型肺结核、结核性脑膜炎伴胸腔积液或肺内病变严重等，必须在妊娠3个月立即化疗者，最好劝其终止妊娠，但一定要在充分抗结核治疗的基础上，至少结核中毒症状改善或缓解后，择期行人工流产，尽可能避免因人工流产造成结核病的播散，且必须建立在患者知情同意的基础上。妊娠3个月后：妊娠3个月后胎儿所有器官的原基已经形成，一般用药则无明显影响。一旦诊断确立，立即行抗结核化疗药物为主的治疗。国外学者提出成人一般常用的抗结核药物为：一线：包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。二线：包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、硫代酰胺、环丝氨酸、特立齐酮等。对于多重耐药性结核，一线与二线联合用药，并根据个人耐药情况进行调整。
针对不同时期结核用药进行以下总结：1.对结核菌素实验阳性、胸片阴性，具有发病高危因素(两年之内结核菌素实验明显转阳者；结核菌素实验可疑阳性而同时与活动性肺结核患者有密切接触者；使用免疫抑制剂患者，如长期服用皮质类固醇治疗者)的孕妇，美国疾控中心(centers for disease control and prevention，CDC)给出预防性治疗方案：异烟肼0.5 mg/kg.d(成人常规剂量450 mg/d～600 mg/d)+维生素B6 25 mg/d(用于降低外周神经毒性)，两种药物共持续使用九个月。同时WHO建议在结核高负荷地区，HIV感染的潜在性结核感染孕产妇进行预防性治疗。2.2015年WHO针对静止期结核提出以下治疗方案：6～9个月异烟肼，或者3个月利福喷汀加异烟肼，或者3～4个月异烟肼加利福平，或者3～4个月单独服用利福平(服用异烟肼的孕妇应该每日服用维生素B6 25 mg)[19-20]。3.根据我国卫生部《肺结核诊治规范(2012年版)》和《妊娠期用药指南》推荐，孕期推荐强化期2个月和巩固期4个月治疗。强化期治疗可选药物有异烟肼(isoniazid，H)、利福平(rifampin，R)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)和乙胺丁醇(ethambutol，E)。我国卫生部结核病诊治指南建议初治患者治疗方案为2 HRZE+4 HR，需注意初治强化期第2个月末痰涂片仍阳性，强化方案可延长1个月，总疗程6个月不变(巩固期缩短1个月)。4.根据美国胸科协会、CDC及传染病协会联合制定的结核病治疗指南，推荐4种结核病治疗方案，这四种方案均分为两阶段用药，第一阶段为2个月，第二阶段为4～7个月。对大部分初治的孕妇可选择异烟肼、利福平、乙胺丁醇。同时在使用抗结核药物时，关于妊娠期抗结核药物的安全性、药代动力学等未明确报告，导致国际指南存在矛盾：例如WHO建议在一线抗结核药治疗里加吡嗪酰胺，而CDC不建议使用，认为其对胎儿潜在的副作用未确定[21]
Malhamé I在2016年的研究中提到：还没有婴儿从乳汁感染结核的报道；只有少量抗结核药物分泌入乳汁，对婴儿造成极小的风险。作者进一步提出，哺乳期妇女在摄入异烟肼至少间隔1小时再进行母乳喂养[16]。如果母亲已经服用孕妇允许使用的一线抗结核药且不再感染时，CDC鼓励母乳喂养。
孕产妇一旦怀疑为妊娠期合并结核时，首先应该行相关检查确定诊断，避免因症状与妊娠早期出现的早孕症状相似而延误治疗。一旦确诊为妊娠合并静止期结核，根据CDC关于妊娠合并静止期结核预防性治疗要求孕期结核实验提示阳性时应进行异烟肼预防性治疗[22]。除了药物治疗外，妊娠期合并结核，需要多学科的共同管理，共同制定抗结核治疗方案，监测治疗效果及妊娠结局。希望在各学科的共同参与下，为妊娠合并肺结核患者的健康而努力。
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