新疆阿克苏地区23万新生儿疾病筛查及确诊患儿的治疗随访分析

出生缺陷已成为当今社会越来越突出的公共卫生问题，目前主要筛查新生儿甲状腺功能低下症(congenital hypothyroidism，CH)和高苯丙氨酸血症(Hyperphenylalaninemia，HPA)。新生儿疾病筛查是提高出生人口素质、减少出生缺陷的三级预防措施之一。新疆阿克苏地区自2009年12月开展新生儿疾病筛查工作以来，确诊CH和HPA患儿较新疆其他地州多，为全面地了解该地区两病的发生率及确诊患儿的随访情况，现对阿克苏地区2010—2017年新生儿疾症筛查情况做回顾性分析。

对象与方法

1.对象：阿克苏地区2010年1月1日—2017年12月31日出生的所有活产新生儿。

2.诊断标准：血清TSH增高FT4降低者诊断为CH；血清TSH增高(>4.2 uIU/ml)FT4正常者诊断为高TSH血症[1]。HPA诊断：血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe浓度>120 μmol/L及血Phe与酪氨酸(tyrosine，Tyr)比值(Phe:Tyr)>2.0诊断为HPA[2]。HPA排除四氢生物蝶呤缺乏症(BH4)后按照血Phe的浓度分类。经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；轻度PKU：血Phe 360～1200 μmol/L；轻度HPA：血Phe 120～360 μmol/L。

3.确诊患儿的治疗

(1)HPA患儿的治疗：所有确诊病例均建档进行管理，发放家长饮食管理手册，发放食品电子秤。①新生儿及婴儿期：经典型PKU患儿：暂停母乳或普通婴儿奶粉，给予无Phe特殊奶粉；中度PKU患儿：根据血Phe浓度按3:1或2:1配置无Phe特殊奶粉与普通奶粉，根据血Phe浓度调节饮食配伍。治疗3～7天后血Phe浓度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品(首选母乳)[3]。②婴幼儿期：三餐选用纯特殊米、面或混合特殊米面作为主食；不食用Phe含量高的食物；在医生指导下选择Phe含量较高食物；适当食用Phe含量中等的食物[4]。

(2)CH患儿的治疗：所有确诊病例均建档管理，完成相关辅助检查：通过甲状腺B超，评估甲状腺发育情况；通过X线摄片判断骨龄发育；甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定(使用电化学发光法，德国06368697190(2.0))；基因检测(部分)。①原发性甲减：优甲乐初始剂量6～15 μg/(kg·d)；②高TSH血症：若第一次TSH>15 mIU/L或持续增高者，按3～5 μg /(kg·d)的初始剂量给药[2,5]。

4.确诊患儿的随访

(1)HPA患儿的随访：定期监测血Phe浓度：患儿特殊奶粉治疗开始后7天测定血Phe浓度，以及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定可适当调整：<1岁每周1次，1～12岁每2周～每月1次；12岁以上每1～3个月测定1次；感染等应激情况下血Phe浓度升高、或血Phe波动，或每次添加或更换食谱后7天，需密切监测血Phe浓度。

(2)CH患儿的随访：定期监测血清T4及TSH，首次治疗后2～4周复查；随访过程中优甲乐维持剂量因人而异，需及时调整，谨防剂量不足或过量，一般每次增加或减少1μg /(kg·d)；调整剂量后2周空腹复查。血FT4应维持在平均值至正常上限范围之内，TSH应维持在正常范围内[6]，优甲乐的治疗剂量应随静脉血FT4、TSH值调整，婴儿期一般在5～10μg /(kg·d)，1～5岁5～6μg /(kg·d)，5～12岁4～5μg/(kg·d)。甲状腺功能稳定后，1岁以内，2～3个月复查；1～3岁，3～4个月复查，3岁以后6个月复查。

(3)体格及神经系统发育评估：HPA及CH患儿定期进行体格及神经系统评估，治疗后每3～6月测量：身高、体重、营养，使用Alberta量表(12月龄内)：大运动发育量表小于第10百分位认为落后、 Gesell量表(大于12月龄)：发展商数低于65～75，表明发育严重落后，发展商数低于85，表明发育中度落后[7]。

5.统计分析：资料审核、汇总、统一整理后，采用百分比(%)描述不同时期、不同区域及不同年龄别的筛查率、召回率、检出率等。

结果

1.2010年—2017年阿克苏地区新生儿筛查基本情况

2010年—2017年阿克苏地区共筛查新生儿237 653人，筛查率由13.5%上升至96.2%。可疑HPA患儿的平均召回率为77.2%，可疑CH患儿的平均召回率为72.3%。共确诊HPA患儿68例，平均检出率1∶3 495，确诊CH患儿41例，平均检出率1∶5 796，2012年共确诊HPA患儿22例，阳性检出率1∶1 313，此值为异常值。见表1。

2.确诊PKU患儿治疗及随访情况

确诊PKU患儿 50 例，随访人数45例，随访率90%。放弃治疗或因其他疾病死亡的患儿5例，所有随访人数中按照国家专家组要求随访时间的随访人数仅有5例，血phe浓度控制在2～6 mg/dl的人数占46.7%(21/45)，智力发育正常的人数占60.0%(27/45)，详见表2。

注：*2012年阿克苏地区确诊的22例中，10例为Phe在2～6 mg/dl范围的HPA患儿，此类患儿不需要特殊饮食治疗

注：10次血Phe浓度检测中，有7次在2～6mg/dl之间，则入Phe 2～6mg/dl组。10次血Phe浓度检测中，有7次>6mg/dl之间，则入>6mg/dl组。

注：10次甲状腺功能检测中，有7次TSH或FT4在正常范围，则入甲状腺功能正常组。10次甲状腺功能检测中，有7次TSH或FT4在异常范围，则入甲状腺功能异常组。

3.确诊CH患儿治疗及随访情况

确诊CH患儿 42 例，随访人数39例，随访率92.9%。放弃治疗或因其他疾病死亡的患儿3例，所有随访人数中按照国家专家组要求随访时间的随访人数有26例，甲状腺功能正常的人数占56.4%(22/39)，智力发育正常的人数占60.6%(26/39)，详见表3。

讨论

2009年6月1日新生儿疾病筛查项目在新疆全疆启动，阿克苏地区为南疆片区最早开展此项工作的地州之一。2010年全年阿克苏地区筛查人数仅为1 358人，筛查率为13.5%，在政府和卫生主管部门的领导与支持下不断努力下，2017年筛查率为96.2%，仅4个县达到100%的筛查率，因此要做到该地区的新生儿筛查全覆盖，仍需当地卫生行政部门的重视和政策支持。

文献报道我国HPA发病率为 1/11 148；CH发病率为1/3 009[8]。本文中8年来阿克苏地区HPA平均检出率为1/3 495，这虽符合我国北方发病率高的规律[9]，但明显高于全国发病率，考虑可能以下原因：(1)阿克苏地区在南疆范围内虽然开展筛查工作较早，但各县市筛查工作开展不均匀，在2010—2013年之间，确诊的病人分布在集中的县市，影响了发病率的统计；(2)阿克苏地区是少数民族聚居区，少数民族比人口约占总人口的86.5%[10]，与民族地域性、通婚有重要关系。另外，本文总结的 CH 检出率低于全国平均水平，虽有文献报道，CH的发病率与患儿出生时的胎龄及体重相关[11]，但阿克苏地区的CH检出率偏低考虑与种族和筛查率偏低有关。

针对发展比较落后地区，应大力加强宣传力度，注重孕妇的孕期检查，为孕妇提供优质保健服务。新疆对PKU患儿的随访存在较大困难，分析原因如下：(1)新疆地域辽阔，患儿居住地离妇幼保健站较远，家长不能及时去当地妇幼保健院采血复查；(2)新疆南部地区以维吾尔族居民为主，该民族饮食结构单一，喜食肉类、坚果，蔬菜以胡萝卜、恰玛古(药学名称叫芜菁，是一种两年生十字花科草本植物，富含有机活性碱等多种有机营养物质，生产在新疆天山南部)为主，对苯丙氨酸的摄入量不易掌握；(3)南疆地区没有新生儿筛查检测机构，患儿采血后需邮寄至乌鲁木齐进行检测，延长了随访的时间，同时增加了随访的成本及难度，因此国家专家组推荐的随访方案需要在新疆进行适度调整。随着近年多次开展的新生儿筛查培训，当地妇幼专干基本认识到了PKU的严重性，本文中仍有7例患儿存在发育落后，虽然新疆给予确诊PKU患儿每年报销及补助政策，但由于部分确诊患儿家庭极度贫困，居住地偏远，父母对疾病的认识不足，导致患儿无法给予正规的治疗。

CH的治疗相对PKU较为容易，南疆地区各个县市的医院可以进行甲状腺功能的检查，因此确诊患儿中大部分患儿均可以按照国家专家组推荐的随访时间进行随访，但也存在以下问题：(1)部分医院的儿科医生不会调整药量；(2)少数民族家长语言沟通困难，无法准确理解药量的分配；(3)患儿家长的文化水平低，对疾病的认识不足以及当地妇幼专干未能及时对确诊患儿进行随访、宣教有关。

新疆阿克苏地区的新生儿疾病筛查工作在全疆范围内开展较早，近年来筛查率、血片合格率、阳性召回率等处于瓶颈期，仍需当地政府给予相应政策，同时加强民众健康教育，进一步提高新生儿筛查率及追访率，充分发挥新生儿疾病筛查的意义。对于确诊患儿的管理，阿克苏各县市应彻底执行专人管理，建立辖区与筛查自治区筛查中心的随访系统，由被动随访变为主动随访，同时积极与当地医保部门沟通，针对确诊患行绿色通道，及时落实报销补助政策，反复对确诊患儿家属进行宣教，以彻底减少当地出生缺陷的发生。

致谢：新疆维吾尔自治区阿克苏地区妇幼保健院儿童保健科(王军梅)；库车县妇幼保健站儿童保健科(阿孜古丽·阿不力肯木)；拜城县妇幼保健站儿童保健科(玛依努尔·买买提)；新和县妇幼保健站儿童保健科(艾尼玩尔·依明江)；沙雅县妇幼保健站儿童保健科(哈里坦木·买合木提)；温宿县妇幼保健站儿童保健科(侯云丽)；柯坪县妇幼保健站儿童保健科(古丽巴哈尔·阿不力孜)

1 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华预防医学会儿童保健分会新生儿疾病筛查学组.先天性甲状腺功能低下症诊疗共识.中华儿科杂志,2011,49:421-424.

2 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组.高苯丙氨酸血症的诊治共识.中华儿科杂志,2014,52:420-425.

3 李立明,流行病学,第6版,人民卫生出版社.2008:15.

4 Singh RH,Cunningham AC,Mofidi S,et al.Updated,web-based nutrition management guideline for PKU:An evidence and consensus based approach.Mol Genet Metab.2016,118:72-83.

5 Van Vliet G,Delado⊇y J.Diagnosis,treatment and outcome of congenital hypothyroidism.Endocr Dev. 2014,26:50-59.

6 Ones JH,Donaldson MD.Audit of initial management of congenital hypothyroidism in the United Kingdom-comparison of UK practice with European and UK guidelines.J Pediatr Endocrinol Metab.2009,22:1017-1025.

7 孙殿荣,候梅,郭洪磊.婴幼儿脑瘫治疗前后Gesell发育量表的评估结果及分析.中国儿童保健杂志,2015,23:67-69.

8 顾学范,王治国.中国580万新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状腺功能减低症的筛查.中华预防医学杂志,2004,38:99-102.

9 Matulat P,Fabian S,Köhn A,et al.Quality of universal newborn hearing screening results:Multicenter analysis of data recorded between 2009 and 2012 in four German states.HNO. 2014,62:171-179.

10 新疆维吾尔自治区统计局.2016 年新疆统计年鉴.2016,3-7各地、州、市、县(市)分民族人口数.

11 关玉伟,秦静.长春市 13 万例新生儿代谢性疾病筛查结果分析.中国妇幼保健,2010,25:2510-2511.