多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是青春期及育龄妇女常见的一种内分泌疾病，同时也是女性不孕症的常见原因之一，其发病率呈逐年上升趋势，根据不同的种族背景及诊断标准，发病率有所不同，平均约为5%～20%[1-3]。它以排卵功能紊乱、高雄激素血症、胰岛素抵抗及高胰岛素血症为特征，常见的临床表现有不孕、多毛、肥胖及月经紊乱等，远期并发症包括2型糖尿病、高血压、心血管疾病、子宫内膜癌等，严重威胁女性健康和生命质量。
维生素D(Vitamin D，VD)是人体必需的一类脂溶性维生素，为甾体衍生物。人体80%～90%的VD由皮肤经紫外线照射产生，10%～20%由食物中摄取。目前已知的种类有维生素D2、D3、D4、D5，其中以D2(麦角骨化醇)和D3(胆钙化醇)最为常见。D2和D3必须经肝、肾的2次羟化生成1,25-(OH)2D3后才能发挥生物学活性。25-(OH)D3是VD在人体血循环中的主要形式，因其循环浓度最高，且半衰期长，不受钙摄入的影响，因此可代表体内VD的状况。而1,25-(OH)2D3是VD的活性形式，因其量少，且受甲状旁腺激素的影响，故不作为测定VD的指标。目前，25-(OH)D测定被认为是衡量VD营养状态的最佳指标[4]。测定25-(OH)D的方法有很多，其中液相色谱与质谱串联分析(liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry，LC-MS/MS)为检测的金标准，但检测耗费大，目前临床血清25-(OH)D最常用的检测方法为化学发光法，此方法检测的成分包括25-(OH)D2和25-(OH)D3，以及25-(OH)D代谢产物，但不包括1,25-(OH)2D3，可代表体内维生素D营养状态[5]。甲状旁腺激素水平的显著增加也可用作检测VD缺乏的替代生物标志物[6]。
近年来研究表明，PCOS患者中普遍存在VD的缺乏，其血清25-(OH)D值常介于11～31 μg/L之间，约67%～85%的患者低于20 μg/L[7]。随着PCOS研究的深入，发现VD缺乏与PCOS患者内分泌和代谢紊乱密切相关，可影响胰岛素代谢、高雄激素血症、肥胖、月经失调、排卵障碍等，继而进一步加重PCOS的症状[8]。本文就近年来国内外关于维生素D与多囊卵巢综合征相关性的研究进展予以综述。
目前关于PCOS的确切病因及发病机制尚未达成共识，但胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)已成为公认的发病机制之一。VD和IR的确切机制目前尚不清楚，但相关细胞和分子机制已被提出。
近期国外研究显示，胰岛素基因的转录被1,25-(OH)2D3激活，且VD应答元件存在于人胰岛素基因的启动子中，VD可能刺激胰岛素受体的表达，从而改善胰岛素对葡萄糖转运的反应性。此外，VD参与体内钙的平衡，这对于胰岛素应答组织中的细胞内胰岛素介导过程具有重要作用[9]。研究表明，VD和HOMA-IR、高胰岛素血症呈负相关，但确切机制目前尚不清楚，VD可能通过以下三个方面直接或间接作用于25-(OH)D而影响糖代谢：(1)通过胰岛素β细胞中维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的表达直接释放胰岛素；(2)增强葡萄糖转运过程中胰岛素的敏感性；(3)抑制促炎因子的释放来改善IR[10-11]。
肥胖是多种慢性病的重要危险因素之一，在PCOS患者中常有胰岛素抵抗和胰岛素血症，而肥胖的PCOS患者表现尤为突出，这些肥胖的PCOS患者主要为中心性肥胖。一项横断面研究表明，25-(OH)D的血清浓度与肥胖指标(包括BMI和中心性肥胖)呈负相关[12]。还有研究表明，PCOS患者的体质指数与血清25-(OH)D水平呈负相关，肥胖的PCOS患者比非肥胖的PCOS患者的维生素D水平要低27%～56%[13]。在这些伴VD缺乏的PCOS患者中，是肥胖导致VD缺乏还是VD不足导致肥胖至今仍不明确[14-15]，一般认为，肥胖引起VD不足，是因为VD是脂溶性的，而肥胖者有更多的脂肪组织可贮存维生素D3，减少了维生素D3经羟化释放到血中的量，使肥胖者皮肤合成的维生素D3的生物利用度降低，最终造成血清中25-(OH)D 3浓度降低。此外，肥胖患者(尤其是多毛的PCOS患者)常不愿意日光照射，使皮肤中合成VD减少，而这是皮肤合成VD所必需的条件。在肥胖和非肥胖的PCOS个体间，饮食习惯及VD代谢情况也存在差异。但反过来，VD可以通过作用于VDR而抑制脂肪形成，这已从分子机制上得到证明。
VD最主要的作用是调节骨骼的钙磷代谢，目前关于VD非骨骼作用的研究越来越多[16]。VD的生物作用通过VDR介导，VDR除分布于骨骼、甲状旁腺、肠等钙相关器官，也分布于子宫内膜、胎盘、下丘脑、垂体等生殖器官[6]。相关证据表明，几乎身体中的每个细胞都含有VDR，VD对于无数的细胞功能都是必需的[17]。
研究表明，生殖细胞中VDR与1α-羟化酶(由CYP27B1编码)的表达，可局部合成1,25-(OH)2D3，在胎盘中刺激胎盘催乳素表达以调节滋养层和子宫内膜蜕膜之间的钙转运，有助于通过抑制宫缩而维持胎盘单位。在子宫内膜间质细胞中，骨化三醇能调节HOXA10基因的表达，这对胚胎的成功植入起重要作用。抗苗勒氏管激素(Anti Miillerian Hormone，即AMH)是由卵巢颗粒细胞产生的转化生长因子-β超家族的糖蛋白，主要产生于中期和晚期的窦卵泡，通过结合高度特异性的AMH-II型受体(AMHR-II)和Smad 1/5/8信号传导途径起作用，其水平反映了卵巢卵泡的生长。骨化三醇通过抑制AMHR-II的表达，对抗颗粒细胞中AMH的作用，促进卵泡的成熟[18]。
VD缺乏在生育年龄女性中非常普遍，其流行的主要原因与肥胖、生活方式的改变、阳光照射减少有关[19]。一项研究表明，伴VD缺乏的PCOS患者通过补充VD3治疗8周后，血清AMH水平降低(P<0.001)，血清AMH的正常化表明卵泡发育得到改善[20]。一项接受氯米芬柠檬酸刺激的91名无排卵PCOS患者的前瞻性队列研究表明，25-(OH)D <25 nmol/L对卵泡发育和妊娠是重要的预测参数[6]。国外近期的一篇综述报道，多项研究表明补充VD不仅可改善PCOS患者的子宫内膜厚度，提高体外授精的成功率，还可以改善原发性痛经，月经紊乱，闭经，子宫平滑肌瘤以及晚期生育年龄妇女的卵巢储备[21]。
抑郁症也是PCOS患者的并发症之一，研究报道，PCOS患者中有21%～40%存在抑郁表现[22]，而PCOS患者中抑郁症的发病率为34%～64%[23]。近年来研究发现，VD水平降低可能与抑郁症密切相关[24]。VD缺乏在抑郁症的发生发展中起着重要作用，在精神分裂症和重度抑郁症患者中VD水平显著降低[25]。
血清VD水平降低与PCOS合并抑郁症的相关机制尚不明了，可能与以下几个方面有关[26]：1.VDR在杏仁核中有所分布，而杏仁核主要功能是调节行为和情绪，低水平VD可能通过影响杏仁核参与抑郁症的发生；2.低水平VD影响神经调节及脑组织发育等生理过程；3.VD水平降低可能与PCOS患者的肥胖、胰岛素抵抗及代谢紊乱高度相关，此种内分泌代谢紊乱可能对PCOS患者造成心理上影响，进而导致抑郁症的发生。
晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)是由蛋白、脂质和核酸等大分子在无酶条件下，与葡萄糖反应生成的一种促炎因子。糖尿病、胰岛素抵抗和衰老的过程中易出现AGEs的积累。研究显示，PCOS患者血清中的AGEs明显上升，且积聚在卵巢颗粒细胞的AGEs可能对卵巢功能的恶化起重要作用。而卵泡液中可溶性晚期糖基化终末产物受体(soluble receptor for AGEs，sRAGE)增多与卵巢储备功能提升相关，可为生育提供良好环境[27]。
研究发现，sRAGE能与AGEs结合，在PCOS患者中，补充VD能增加循环sRAGE水平，降低PCOS患者AGEs在血管壁的沉积，使机体得到保护，而sRAGE含量与BMI呈负相关，与血清25-(OH)D水平呈正相关，对伴VD缺乏的PCOS患者的代谢异常能起到一定的改善作用[20]。
血清25-(OH)D水平受多种因素的影响，包括季节、纬度、生活方式、营养、遗传因素和皮肤色素沉着。虽然维生素D被认为对骨骼健康起重要作用，且近年引起了人们对非骨骼益处的兴趣，但补充VD的临床热情超过了其有效性的现有证据，因此有可能干扰研究人员随机试验过程中病例的选择。美国预防服务工作组(United States Preventive Services Working Group，USPSTF)及美国医学研究所(institute of medicine，IOM)给出的结论是：数据不足以在常规临床实践中推荐VD筛查，补充VD是否会降低非骨骼健康结局的风险，以及可能需要多少剂量尚不确定[16]。
2011年IOM报告中，推荐25-(OH)D水平至少要达到20 ng/ml(50 nmol/L)。70岁以前每日要摄入600 IU的VD，70岁以上每日要摄入800 IU的VD。IOM指出补充摄入量超过4 000 IU/d且血清25-(OH)D超过75 nmol/L安全性不确定，高于125 nmol/L可能增加致死率[6]。由食品和营养委员会应用风险评估方法得出的结论是成人维生素D的最高安全摄入水平为10 000 IU/d[28]。中国指南指出[5,29]，因临床对普通个体VD实际需求量尚不清楚，为保证个体VD的充足或潜在益处，建议使个体的VD达“适宜”状态(血清25-(OH)D可能需50～75 nmol/L)。关于VD的补充，维生素D2或维生素D3均可选择，二者在疗效及安全性方面上无显著差别。对VD缺乏的高危人群，18～50岁补充VD的推荐剂量为1 500～2 000 IU/d，对VD缺乏的所有成年人建议用50 000 IU/w或6 000 IU/d的维生素D2或维生素D3使血清25-(OH)D达30 ng/ml(75 nmol/L)以上，继而以1 500～2 000 IU/d维持。研究认为，由于循环半衰期是药物合适的给药间隔，维生素D和25-(OH)D在体内呈现半个月左右的半衰期，维生素D的日常施用可能是不必要的[30]。如果每日、每周和每月补充VD，累积的VD剂量和给药量相同，为加强服药依从性，可予每周服用维生素D3来确保年轻成年人VD维持状态充足[31]。
VD缺乏在PCOS患者中普遍存在，并且与其代谢紊乱关系密切。越来越多来自体内、体外研究证据表明，维生素D对PCOS患者相关症状的调节主要在于：排卵功能障碍，雄激素过多，胰岛素抵抗[18]。也有报道表明补充VD对雄激素水平及雄激素过多症的临床特征并没有影响，但报道的干预性研究有一定的局限性，是否随机分组、不同的血清25-(OH)D水平、不同的VD类型、服用VD的剂量及时间长短，以及季节和纬度的变化都有影响[32]。目前关于PCOS的确切病因及发病机制，以及维生素D在PCOS患者代谢紊乱过程中的作用机制尚不明确，因此需要更大的样本、更多的对照试验来证实维生素D对PCOS的治疗作用。
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