自Stein 和Leventhal首次提出多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)，学者们已对这一疾病进行了近80年的潜心研究[1]。随着研究的不断深入，对PCOS的认识已从一种影响广大女性生殖功能的妇科常见病演变为一种多系统、复杂的会持续影响女性一生健康的疾病，PCOS在青春期及育龄期妇女群体中发病率约为5%～10%[2]。关于PCOS的诊断一直是临床热点问题，其诊断标准虽经多次修改，但仍存较多争议。而对于诊断参考指标的选择，比如高雄激素血症的定义及标准、黄体生成素(LH)与卵泡刺激素(FSH)的比值等也存在不少争议。本研究将2003年美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)及欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproductive and Embryology，ESHRE)提出的鹿特丹(The Rotterdam)诊断标准[3]与2007年日本妇产科学会提出的日本诊断标准[4]以及2011年7月1日中国卫生部颁布的PCOS诊断行业标准[5]3种不同的诊断标准进行比较分析，旨在评价其各自的优势与劣势，筛选出更合理、更符合疾病特点的评价指标，从而有针对性的进行个体化治疗。
资料与方法
1.资料来源：选取2016年10月至2017年10月间因月经异常(月经稀发、闭经或不规则子宫出血)而就诊于首都医科大学附属友谊医院的中国境内汉族女性248例作为观察组，年龄范围在20～30岁，所有患者3个月内均无甾体类药物服用史；无其他导致雄激素水平升高或无排卵的内分泌疾病；无严重心、肝、肾等疾病。以同期就诊、年龄匹配、基础体温双相的因输卵管或子宫因素导致不孕症的患者47例作为对照组。
2.方法：观察组数据分别依据中国标准、日本标准及鹿特丹标准分为PCOS组和非PCOS组，比较两组的LH、LH/FSH、睾酮、脱氢表雄酮。应用受试者工作特征(ROC)曲线下面积分析各指标对3种诊断标准的判别意义。
(1)样本采集及处理方法。
所有受试者均保障充足睡眠8～12 h以上，均在月经周期第2天至第4天早晨8：00～10:00点抽取静脉血液10 ml，闭经受试者行B超(经阴道或经腹部)检查提示无优势卵泡时采集静脉血，采集血液样本后立即送检，将标本离心后得到血清。所有检测指标均采用免疫化学发光法进行检测。
(2)诊断标准。
闭经是指停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月；月经稀发是指月经周期≥35 d；稀发排卵或无排卵是指每年≥3个月不排卵者；不规则子宫出血是指月经周期或经期或经量无规律性；卵巢多囊样改变是指早卵泡期或无优势卵泡状态下行B型超声检查可见一侧或双侧卵巢内出现直径2～9 mm的卵泡数≥12个，和(或)卵巢体积≥10 cm3；高雄激素血症的临床表现和(或)高雄激素血症诊断标准包括：(a)额、双颊、鼻及下颌等部位连续3个月以上多发痤疮；(b)Ferryman-Gallwey(F-G)评分≥7分；(c)假性黑棘皮症；(d)中度至重度脂溢性皮炎，雄激素性脱发(androgenetic alopecia，AGA)和(或)睾酮值高于95.0 ng/dl(北京友谊医院实验室标准)[6]。
①中国标准。
月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断疑似PCOS的必须条件，另外再符合下列两项中的一项，即(a)高雄激素的临床表现或高雄激素血症 ；(b)超声一侧或双侧卵巢表现为多囊状态。需排除甲状腺疾病、高催乳素血症、迟发型肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、原发性卵巢功能低下或卵巢早衰、分泌雄激素的肿瘤等疾病。
②日本标准。
必须同时满足以下三项，即(a)超声表现为多囊卵巢；(b)月经异常或无排卵及稀发排卵；(c)睾酮升高或LH/FSH≥1，并排除其他相关的原发性疾病。
③鹿特丹标准。
符合以下三项中任何两项者，并排除先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等疾病，可诊断为PCOS，即(a)稀发排卵或无排卵；(b)高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；卵巢多囊性改变。
3.统计学处理：应用SPSS 23.0软件进行数据分析，计量资料以
来表示，组间比较采用单因素方差分析(所有数据行方差分析前均经方差齐性检验)，并应用ROC曲线下面积对LH、LH/FSH、睾酮和脱氢表雄酮水平对PCOS的诊断方法进行判别分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。多指标的ROC曲线下面积比较，采用Medcala 15.8软件进行分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.不同诊断标准的PCOS患者及检测指标：如表1所示，在观察组中，按中国标准确诊PCOS的患者176例，非PCOS者72例；按日本标准确诊PCOS的患者134例，非PCOS者114例；按鹿特丹标准确诊PCOS的患者186例，非PCOS者62例。3种诊断标准的PCOS组LH、LH/FSH、T、DS均大于同标准的非PCOS组，且差异有统计学意义。对照组共47例，与观察组比较，差异均有统计学意义。
2.各组妇女LH、LH/FSH、睾酮和脱氢表雄酮水平变化：如表2所示，在鹿特丹标准中，LH、LH/FSH、T、DS的ROC曲线下面积分别为0.780 m2、0.798 m2、0.708 m2和0.717 m2，95%的可信区间分别为0.711～0.838、0.731～0.854、0.635～0.774和0.645～0.782。在中国标准中，LH、LH/FSH、T、DS的ROC曲线下面积分别为0.722 m2、0.718 m2、0.679 m2、0.705 m2，95%的可信区间分别为0.650～0.786、0.647～0.783、0.605～0.746、0.632～0.770。在日本标准中，ROC曲面线下积分别为0.637 m2、0.662 m2、0.629 m2、0.603 m2，95%的可信区间分别为0.553～0.715、0.578～0.738、0.545～0.708、0.518～0.683。见图1、图2、图3。
表1 不同诊断标准下不同分组各指标比较
组别例数LH(U/L)ΔLH/FSHΔT(ng/dl)ΔDS(ug/dl)Δ 观察组248 中国标准 PCOS17613.21±7.92∗2.08±1.04∗71.79±26.29∗328.87±126.64∗ 非PCOS728.63±4.881.59±0.5958.89±19.51230.87±67.59 日本标准 PCOS13413.83±7.69∗2.22±0.99∗67.50±26.01∗310.14±125.35∗ 非PCOS11411.21±7.881.73±1.0052.89±18.86281.66±60.92 鹿特丹标准 PCOS18612.92±7.84∗2.05±1.02∗72.83±27.93∗334.98±128.11∗ 非PCOS626.80±2.801.23±0.3355.78±11.55246.02±58.34对照组474.03±1.800.61±0.2537.32±13.56189.60±51.14
注：与同标准的非PCOS组比较，*P<0.05；观察组与对照组比较，ΔP<0.05。
表2 不同诊断标准下各指标ROC曲线下面积(AUC)
诊断标准LHAUC(m2)95%CILH/FSHAUC(m2)95%CITAUC(m2)95%CIDSAUC(m2)95%CI鹿特丹标准0.7800.711～0.8380.7980.731～0.8540.7080.635～0.7740.7170.645～0.782中国标准0.7220.650～0.7860.7180.647～0.7830.6790.605～0.7460.7050.632～0.770日本标准0.6370.553～0.7150.6620.578～0.7380.6290.545～0.7080.6030.518～0.683
图1 按照鹿特丹标准LH、LH/FSH、T、DS对PCOS诊断的判别
图2 按照中国标准LH、LH/FSH、T、DS对PCOS诊断的判别
图3 按照日本标准LH、LH/FSH对PCOS诊断的判别
讨论
1.各诊断标准数据特点分析：
(1)LH及LH/FSH在PCOS诊断中的意义。本研究结果显示，在LH、LH/FSH、睾酮和脱氢表雄酮四个指标中，LH及LH/FSH的AUC是最高的，间接反映出LH及LH/FSH在PCOS诊断中的重要性。特别是在鹿特丹标准中，LH的AUC为0.780 m2，LH/FSH的AUC为0.798 m2，由此认为，此两种指标对于诊断PCOS有很重要的参考意义，将其摒弃掉有待商榷。
(2)T及DS在PCOS诊断中的意义。如表2所示，各诊断标准中，T值及DS值的AUC相似(且都>0.5 m2)，提示在PCOS的诊断中，除应用到总睾酮值，也可以应用DS作为高雄激素血症的诊断标准之一。在鹿特丹诊断标准中，也明确提到总T值不是非常敏感的指标，有相当一部分患者只有单纯的DS水平升高。有学者认为[7]，总T及DS同时测量有一定的临床诊断价值。因此，可以把DS作为对高雄激素血症的补充诊断，当T不高，而DS升高时，可以对高雄激素血症做出诊断，这样既避免了对疾病的漏诊，又符合人体的生理变化。
(3)鹿特丹诊断标准的优势。如表2所示，鹿特丹标准下的4个指标的AUC均为最大，中国标准次之，日本标准AUC最小，但都>0.5 m2，认为都有作为诊断标准的价值。如图1、图2、图3所示，鹿特丹诊断标准更具有优势。
2.各诊断标准的优缺点：
(1)鹿特丹标准。实际上是欧美国家对于PCOS的诊断标准，其样本选取为欧美人群，对于多毛症的诊断是相对主观的评估[8]，临床上实际采用的是标准化得分方法。然而亚洲女性的多毛表现并不常见，F-G评分实际上并不常用。此外，该诊断标准将LH/FSH从原有的诊断标准中剔除，也是引来了很多的质疑。然而该标准也提出了其他相关指标作为辅助诊断的参考，如DS、TSH、HOMA-IR，充分说明了PCOS作为一种复杂的代谢性疾病的特点。
(2)日本诊断标准。以大样本亚洲女性作为研究对象，其研究内容符合亚洲女性的内分泌代谢特点，提供了许多新的研究启示。其特别强调了LH/FSH≥1作为诊断条件之一，而没有强调多毛或F-G评分，这或多或少的忽略了临床的实际查体。LH/FSH≥1是相对客观的指标，这无形中把一些没有高雄激素血症或高雄表现的患者纳入到了诊断范围内，而许多高雄或LH/FSH≥1的患者，因为没有卵巢多囊化表现或稀发排卵，而被排除在了诊断之外，这似乎也欠妥当。
(3)中国标准。2011年由中国卫生部颁布，该标准中将稀发排卵或无排卵作为诊断的必要条件，这实际上是临床最常见的主诉和最急迫解决的问题，将其作为必要条件非常合情合理。而此标准中没有强调LH/FSH≥1，这就导致一些LH/FSH比值虽然很高，但没有高雄激素血症或高雄表现的患者被排除在了诊断之外。但如果单纯有高雄表现或T升高，或单纯有卵巢多囊样改变者，是被排除在诊断之外的，而这类人群往往因为月经正常而很少来就诊。目前对于此类型患者的研究较少，这也是未来对于PCOS研究的方向之一。
中国标准与日本标准同为针对亚洲女性的诊断标准，二者进行比较，4个指标的AUC均是中国标准更有优势，研究认为中国标准的设置更符合临床实际的工作要求以及需要。
3.探寻更加个体化的治疗方案：PCOS本身病因复杂，又会引起诸多代谢问题，如胰岛功能障碍、血糖血脂异常、体重增长异常等[9]，不是几个常用指标就可以很客观地做出评价。因此，针对PCOS的诊断标准一直是国际上的争论热点，其目的也是希望对PCOS进行最权威、最全面的一个总结概括。然而争论强调的主旨是需要对PCOS及其相关表型的更深入的研究了解，对相关的诸多内分泌代谢问题采取行之有效的解决办法，从而真正实现个体化的治疗[10]。本研究表明，鹿特丹标准最有优势，但尚有需要修改或补充之处。
1 Zhao Y，Du B，Jiang X.Effects of combining low-dose aspirin with a Chinese patent medicine on follicular blood flow and pregnancy outcome.Mol Med Rep,2014,10:2372-2376.
2 Fauser BC，Tarlatzis BC，Rebar RW.Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome(PCOS):the Amsterdam ESHRE/ASRM-sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group.Fertil Steril,2012,97:28-38.
3 The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus of diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS).Hum Reprod,2004,19:41-47.
4 生殖内分泌委具会．多囊胞性卵巢症候群刃新诊断基翠(案).日本麈科好人科雄蒜，2007，59：868-886.
5 多囊卵巢综合征诊断行业标准.中华人民共和国卫生部.2011年7月1日发布.
6 肖漪,陈瑛.不同亚型多囊卵巢综合征患者代谢特点研究.临床和实验医学杂志,2017,12:2364-2367.
7 Hendriks ML,Brouwer J,Hompes PG.LH as adiagnostic criterion for polycystic ovary syndrome in patients with WHOIIoligo/amenorrhoea.Reprod Biomed Online,2013,16:765-771.
8 Ozyurek ES,Yoldemir T,Artar G.Androstenedione response to recombinant human FSH is the most valid predictor of the number of selected follicles in polycystic ovarian syndrome:a case-control study.J Ovarian Res,2017,10:123-124.
9 Arentz S,Smith CA,Abbott J,et al.Nutritional supplements and herbal medicines for women with polycystic ovary syndrome; a systematic review and meta-analysis.BMC Complement Altern Med,2017,17 :56-57.
10 Li YL,Ruan XY,Wang HS,et al.Comparing the risk of adverse pregnancy outcomes of Chinese patients with polycystic ovary syndrome with and without antiandrogenic pretreatment.Fertil Steril,2018,109 :720-727.