·妇儿临床·

女性儿童Dent病2型1例报道

李春珍 袁晓颖 崔洁媛 葛兰兰 张东风

【摘要】 Dent病以近端肾小管功能异常为表现,临床特征主要表现为低分子蛋白尿、高钙尿、肾脏钙化、肾结石以及部分患者有进行性肾衰竭等。该病以1型多见,由CLCN5基因突变引起;约15%为2型,因OCRL基因突变引起[1-4]。其遗传方式均为X连锁隐性遗传,绝大多数典型Dent病往往见于男性,国内外关于Dent病2型女性儿童患者报道很少。本文报道1例Dent病2型女性患儿,探讨其临床特征、实验室检查、治疗及基因变异特点。

【关键词】 Dent病; 低分子蛋白尿; 高钙尿症

临床资料

患儿,女,9岁,主因“泡沫尿20 d”就诊。20 d前患儿因咳嗽于当地接受口服中成药等治疗(具体不详),同时家长发现患儿尿中有泡沫,放置后亦不能消散,无其他伴随症状。当地医院化验尿常规蛋白1+,咳嗽治愈后复查尿蛋白仍为1+,特来本院。患儿既往体健,父母非近亲结婚。母亲尿常规蛋白1+,2年前曾因肾积水行手术治疗,3月前查肾功能、泌尿系CT未见异常。患儿查体:T(体温)36.5℃,P(脉搏)86次/分,R(呼吸)18次/分,BP(血压)105/70 mmHg,身高140 cm,体重25 kg,神清,精神反应好,全身皮肤无皮疹及出血点,颜面眼睑无浮肿,咽无充血,无串珠肋、鸡胸及漏斗胸,心肺腹无异常,神经系统无异常,四肢末端暖,无浮肿,四肢活动自如,无X或O型腿。完善相关检查:尿常规蛋白+-~1+,余未见异常。肾早期损伤指标尿转铁蛋白2.71 mg/L(0~2.3 mg/L),微量白蛋白38.5 mg/L(0~30 mg/L),α1微球蛋白36.7 mg/L(0~12 mg/L),N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶12.61 IU/L(1.1~11.9 IU/L)。24 h尿蛋白定量0.18 g(0~0.14 g),24 h尿钙定量2.92 mmol(<2.5 mmol)。血常规、电解质、碱性磷酸酶、血清蛋白、血脂、肝肾功能、心肌酶、免疫球蛋白、补体、ASO均未见异常。自身抗体、抗核抗体未见异常。泌尿系彩超未见异常,胡桃夹阴性。

低钙饮食1周后门诊复查24 h尿钙定量2.75 mmol,24 h尿蛋白定量0.32 g,肾早期损伤指标尿转铁蛋白3.44 mg/L,微量白蛋白44.4 mg/L,α1微球蛋白34.5 mg/L,N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶15.10 IU/L。患儿母亲复查尿常规蛋白1+,余拒绝检查。根据患儿小分子蛋白尿、高钙尿症,结合母亲蛋白尿,考虑遗传性肾小管疾病,二代基因测序技术行遗传性肾小管疾病相关基因突变分析,结果回报患儿及其母亲均为OCRL基因c.1400A>T(P.N467I)杂合变异,见图1。明确诊断为Dent病2型。患儿进一步行眼科检查未发现先天性白内障。给予氢氯噻嗪(12.5 mg/d)、贝那普利(10 mg/d)口服,嘱患儿继续低钙饮食,适量增加含钾丰富食物。

患儿:

患儿母亲:

患儿父亲:

图1 患儿及其父母OCRL基因图

随访2月,患儿尿常规蛋白+-,肾早期损伤指标尿转铁蛋白2.47 mg/L,微量白蛋白28.5 mg/L,α1微球蛋白14.3 mg/L,N乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶13.71 IU/L。24 h尿钙1.58 mmol,24 h尿蛋白0.16 g。期间监测血压正常,电解质未见异常。进一步随访中。

讨论

儿童肾脏疾病中,蛋白尿是常见的临床表现,其中肾小球性蛋白尿居多。相对前者,大家对于以小分子蛋白尿为主的肾小管间质性疾病,如Dent病等认识不足。首例Dent病是在1964年由Dent和Friedman报道,因其为X连锁隐性遗传的肾小管疾病,一般男性多见,部分女性携带者有轻微症状[5]。2004年Hoopes等[6]提出Dent病诊断标准为:⑴低分子蛋白尿为主;⑵高钙尿症,即24 h尿钙大于0.1 mmol/kg。凡符合(1)(2)有或无下列情况,血尿、肾结石、肾钙盐沉着症、低磷血症或肾功能异常,排除其他引起近端小管功能异常的疾病,即可临床诊断。进一步根据基因检测分为1、2两型。由CLCN5突变所致的1型多见,OCRL1基因突变所致的2型相对少见。因Dent病临床表现多样,容易漏诊和误诊,尤其是发病率低的女性。

本患儿为女性,2次查24 h尿均提示高钙尿症,肾早损中α1微球蛋白/微量白蛋白比值接近1,提示小分子蛋白尿[7],具备临床诊断Dent病的两条关键线索。结合其母亲有蛋白尿,完善基因检查提示为OCRL杂合突变。已知OCRL也是Lowe综合征的致病基因,该综合征主要表现为先天性白内障、智能低下以及肾小管酸中毒,男性多见[8-10]。而本患儿生长发育正常,智力正常,无软骨病及膝外翻等,钙磷、肾功能等化验正常,眼科会诊无先天性白内障,故不符合Lowe综合征,支持Dent病2型的诊断。目前,尚未见该病女性儿童报道,仅显示女性携带者症状多轻微[5]。至于女性Dent病患者临床差异的可能原因,与其他X连锁遗传性疾病相似,可能与X染色体不随机失活有关。但本患儿及其母亲均有临床表现,也不除外其突变特殊性可能,有待于进一步研究OCRL不同突变基因型与临床表型的关系来证实。

Dent病女性患者的预后相对男性患者要好,比如本例中,患儿母亲虽存在OCRL杂合突变,目前38岁,尿常规蛋白1+,但肾功能、泌尿系CT均未见异常。追问病史,患儿外祖父、外祖母均60岁,体健,提示其母亲OCRL杂合突变来源于外祖母可能性大,预后相对较好,很遗憾本患儿母亲拒绝进一步检查。本例女性患儿,临床仅表现为少量低分子蛋白尿及高钙尿症,口服贝那普利及氢氯噻嗪对症治疗后,高钙尿症消失,与文献报道一致[11],但尿微量白蛋白、α1微球蛋白均较前降低,与文献报道贝那普利治疗小管性蛋白尿无效[11]有差别,可能与本例患儿蛋白尿量少、存在误差有关。因本例患儿治疗和随访时间短,将来尚需继续随访观察疗效及预后。此外,因为30%~80%的Dent病男性患者在30~50岁时会发展至终末肾阶段,因此,女性Dent病患者或携带者成年结婚后,需重视遗传咨询,必要时行产前基因诊断。

参考文献

1 Claverie-Martin F,Ramos-Trujillo E,Garcia-Nieto V.Dent’s Disease:clinical features and molecular basis.Pediatr Nephrol,2011,26:693-704.

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5 Claverie-Martín F,Ramos-Trujillo E,García-Nieto V.Dent′s disease:clinical features and molecular basis.Pediatr Nephrol,2011,26:693-704.

6 Hoopes RR Jr,Raja KM,Koich A,et al.Evidence for genetic heterogeneity in Dent’s disease.kidney Int,2004,65:1615-1620.

7 何国华,张宏文,王芳,等.尿α1微球蛋白与微量白蛋白比值诊断Dent病临床价值研究.中国实用儿科杂志,2017,5:59-61.

8 David S,De Waele K,De Wilde B,et al.Hypotonia and delayed motor development as an early presentation of Lowe syndrome:case report and literature review.Acta Clin Belg,2018,3:1-5.

9 Gao Y,Jiang F,Ou ZY.Novel OCRL1 gene mutations in six Chinese families with Lowe syndrome.World J Pediatr,2016,12:484-488.

10 Kank A,Kasap-Demir B,Ateli R,et al.A novel OCRL1 gene mutation in a Turkish child with Lowe syndrome.Turk J Pediatr,2013,55:82-85.

11 张宏博,黄建萍.药物治疗Dent病15例的临床疗效观察.中华实用儿科临床杂志,2016,31:226-230.

作者单位:050031 石家庄,河北医科大学附属河北省儿童医院肾脏免疫科

(收稿日期:2018-12-05)