临床资料
患者女，16岁，未有性生活，2017年11月28日因下腹疼痛3周余，发现盆腔占位1 d入院，患者于3周前无明显诱因出现下腹部按压痛，疼痛不剧烈，尚能忍受，无头晕、发热，咳嗽、咳痰、无尿频尿急，无腹胀、腹泻、黑便、里急后重、大便干结等不适。无近期体重减轻、食欲减退和阴道流血流液不适。
入院后查体：体温38.1 ℃，脉搏86次/分，呼吸18次/分，血压100/70 mmHg，体重:48 kg。患者无月经来潮，无家族肿瘤病史，全身淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音减弱,未闻及啰音,心、肝、肾无阳性体征,腹腔无移动性浊音。
既往史：无特殊。妇科检查(肛诊)：子宫后倾,较小,盆腔内触及11cm左右肿物，质地较硬，与周围界限不清，活动度差，双侧附件未触及。
入院诊断：盆腔包块性质待查，卵巢肿瘤？
进一步检查：(1)妇科相关肿瘤。甲胎蛋白 >1 210 ng/ml,糖类抗原125 54.4 U/ml；(2)hCG。人绒毛膜促性腺激素(hCG) 11 880 U/L。
胸部正侧位DR检查：双肺多发结节影，转移瘤可能。
胸部常规增强CT检查：双肺见多发大小不等结节状高密度影，边界尚清，考虑转移。肝胆脾胰彩超未见明显异常。
子宫、附件平扫增强MR检查：盆腔囊实性占位(以实性为主)伴出血(11.0 cm×6.6 cm×10.2 cm)。
上腹部增强下腹部增强CT检查：盆腔见实性占位灶，周围间隙欠清。双肺见多发结节灶。盆腔实性占位，考虑恶性。双肺多发转移瘤。颅脑CT平扫未见明显异常。
患者于2017年12月02日在全身麻醉下行右侧附件切除+左侧输卵管系膜囊肿切除+右盆壁结节切除+部分大网膜切除+盆腔粘连松解术(保留生育功能减瘤术)。术中见右侧卵巢巨大实性肿瘤，直径约15 cm×15 cm×12 cm，表面可见肿瘤结节。右侧输卵管与肿瘤粘连，部分大网膜、肠管、右侧盆壁与肿瘤粘连。子宫大小、形态正常，表面光滑。左输卵管系膜处可见一大小约1.0 cm×0.5 cm囊肿。左附件外观未见明显肿瘤结节。探查阑尾、结肠旁沟、肠系膜、肝脏、膈肌、脾脏等均未见明显肿瘤结节。术后盆腹腔未见明显肿瘤结节。术中腹水镜下见较多间皮细胞样细胞，部分细胞具轻度核异质，少许淋巴细胞，中性粒细胞。术后病检提示“右”卵巢混合性生殖细胞瘤，其主要包含成分以卵黄囊瘤为主、还包括实性未成熟性畸胎瘤(可见少量未成熟神经组织及软骨组织)、滋养叶细胞肿瘤(非妊娠绒毛膜癌)及无性细胞瘤；同侧输卵管可见肿瘤累犯(以绒毛膜癌成分为主)。见图1。送检“右侧盆腔腹膜病灶”可见肿瘤图像(以绒毛膜癌为主)，“大网膜”未见明显异常。根据国际妇科联合会妇产科/美国癌症联合委员会(FIGO/AJCC)分期系统[1]术后肿瘤分期为右卵巢生殖细胞肿瘤IV期(肺转移)，术后行化疗辅助治疗。
术后分别于2017年12月7日、2018年1月12日、2018年2月3日、2018年2月27日、2018年3月23日、2018 年4月15日行PEB方案(依托泊苷 100 mg/m2/d iv-drop d1-d5+顺铂20 mg/m2/d iv-drop d1-d5+博来霉素15 mg/m2/d IM d1-d2)，博莱霉素终生累计剂量为：256 mg。化疗过程顺利，化疗后甲胎蛋白、糖类抗原125、神经元特异性烯醇化酶、hCG渐渐降至正常，胸部CT提示肺部转移病灶较前明显缩小。患者化疗期间稍有恶心、呕吐不适，白细胞大于1.0×10^9/L，血小板正常范围内，无明显骨髓抑制现象。
2018年5月入院复查SPECT检查提示，左右肾血流灌注正常，GFR值(左肾36.6 ml/min，右肾36.3 ml/min)降低，肾功能受损；双侧上尿路排泄缓慢(右侧明显)。考虑已行PEB方案6周期，肿瘤疗效评估PR，综合评估后遂更换化疗方案为5-FU+KSM(5-FU 1 125 mg ivgtt d1-d8+KSM250 ug ivgtt d1-d8 )，分别于5月10日、6月12日、7月12日行5-FU+KSM方案，复查肿瘤标志物、肝肾功能未见异常，肺部转移病灶较前稍有缩小，盆腔无转移灶。现患者一般情况可，无月经来潮，无明显骨髓抑制现象，拟继续行5-FU+KSM下一周期。
讨论
卵巢混合型恶性生殖细胞肿瘤(mixed germ cell tumor,MGCT )是指由至少两种不同的生殖细胞成分(其中至少有一种原始生殖细胞成分)组成，来源于卵巢原始生殖细胞，可能被认为是良性或恶性，约占MGCT的 8%以下，其较为罕见且侵袭性很强，通过局部血管扩张和淋巴管转移，发病年龄 6～38岁，88.9%发生于 30岁以下，儿童及青少年好发，1/3为无月经来潮幼女[2-3]。MGCT中最常见的是无性细胞瘤占89%，其次是卵黄囊性肿瘤(60%)，未成熟畸胎瘤(62%)，绒毛膜癌(10%)和胚胎性癌(24%)。其中无性细胞瘤和卵黄囊瘤混合是最常见的组合。20世纪 70 年代以来，随着有效化疗方案的应用，该病预后大为改善，早期患者的治愈率可达100%[4-7]。在本病例中，含有卵黄囊瘤、实性未成熟性畸胎瘤、滋养叶细胞肿瘤及无细胞瘤四种成分混合，这是极罕见的，诊断及治疗均较困难。
MGCT的临床表现无明显特异性，多数患者常伴腹部疼痛、腹胀或盆腔包块。大约10.0%的患者会出现急性腹痛，多见于破裂、卵巢肿块出血或扭转后等。少数患者可表现出性早熟，大概是由于hCG过度刺激产生。在本病例中，患者出现腹痛伴腹部肿块短期快速增大。血清AFP、hCG作为检测指标，用于监测肿瘤复发情况。卵黄囊肿瘤分泌AFP，绒毛膜癌产生β-绒毛膜促性腺激素，而无性细胞瘤不分泌β-绒毛膜促性腺激素或甲胎蛋白。因此，主要排除方式为病理检查[8-11]。
由于MGCT发病罕见，目前国内外尚未形成统一的标准化治疗方案，手术为MGCT的主要治疗方式，而最佳的手术方式应根据患者的年龄、生育要求及肿瘤分期来制定。另外，术后辅助放化疗为重要方式之一。然而，关于辅助化疗的具体方案至今尚未达成共识，由于缺乏前瞻性、随机试验，辅助化疗方案的选择尚未明确定义，目前可供选择的方案有 PEB、VAC、PVB 等[12-13]。Hermans等[14]评估了23例该病患者，均行保留生育功能的手术，手术后行PEB辅助化疗五周期(顺铂+依托泊苷+博来霉素)，其中4名患者达到完全缓解(CR)，所有人在经过两次PEB循环后都达到了CR。平均无病存活211.1个月(95% CI:178.4～243.7)。估计10年无病生存率是87%。Van Leeuwen等[15]通过研究发现，BEP方案在无性细胞瘤与非无性细胞瘤治疗上被认为都是有效的，选择该方案，存活率达到95%～100%，其中晚期疾病达75%～80%。但是，PEB相关毒性包括急性和晚发性肺毒性，血液系统恶性肿瘤等的风险增加。长期用顺铂肾和神经毒性风险增加。MGCT对化疗的敏感性很高，其中绒癌的敏感性达90%,70年代前比较普遍的化学疗法是 VAC、PVB疗法。文献报道[16-19],使用VAC方案后复发率下降至35%，死亡率从90%下降到80%，自从90年代应用 PVB、PEB方案以后,5年生存率提高到90%以上，Alazzam等[20]发现,PEB比PVB的神经肌肉毒性小 。据统计数据分析，应用PEB化疗方案中复发及死亡率均较低,Cavoretto等[21]研究发现，96%的患者使用PEB显示持续缓解。另有研究表明，PEB三疗程对完全切除且具有良好分期患者能防止复发风险，被第一个应用于卵巢生殖细胞肿瘤，现成为国际上标准化疗方案，一般用 3～6疗程[22]。
5-FU+KSM联合方案为生殖细胞肿瘤高危型的一线方案，临床研究对比，完全缓解率可达90.0%以上，该作者使用5-FU+KSM方案为挽救方案，挽救化疗用于难治性和复发性患者[1,23]。Turkmen等[24]对77名有恶性生殖细胞瘤病史的女性进行了一项单项研究，最初在其他地方治疗了12名患者，77名患者中共有59名被认为是新诊断的转移性恶性生殖细胞瘤并接受顺铂、长春新碱、甲氨蝶呤、博来霉素、放线菌素D、环磷酰胺和依托泊苷(POMB / ACE)；该研究中有77名患者总体生存率为80.7%，没有记录死亡或在化疗开始后3年后复发情况； 4名患者(7.0%)患有抵抗性疾病，后来死于进行性疾病。4例获得缓解患者(7%)复发，中位复发时间为4个月，这4名患者均接受了挽救性化疗。整体而言这59例患者的生存率为87.8%；最终得出，该病例患者为青少年，对子宫和正常附件保留生育力的术式加术后辅助PEB等化疗是合适的。
MGCT极具侵略性，在规模上迅速增长。该病是一类少见的、预后较差，恶性程度非常高的恶性肿瘤。目前，临床上虽然对MGCT涉及不足，但是随着对MGCT不断深入研究，特别是对化疗方案的不断改进,不仅在生存率、远期预后和生活质量方面有了进一步提高，而且对于育龄期的年轻患者在保留生育功能方面做出了贡献 。根据个体差异，对药物反应性、病理形态和肿瘤分期等多方面考虑，选择适合的化疗方案，严格遵守化疗剂量和守时的原则，同时特别强调患者高依从性。本例患者依从性较好，且患者对化疗副反应耐受力较强，遂在PEB六程化疗后，改用5-FU+KSM，促使达到完全缓解，最终实现满足生育功能的要求。另外，靶细胞治疗等相关研究也为患者带来新希望。
(图1见封底)
①网状结构以疏松的互相交通的筛网状空隙为特征(HE×200) ；②未成熟神经组织GFAP (+)免疫组化 (IHC，×200)；③无性细胞瘤CD117 (+)免疫组化 (IHC) (×200)；④非妊娠性绒癌PCK[AE1/AE3](+)免疫组化 (IHC) (×200)
图1 病理图片
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