孕产妇血液通常为高凝状态，且受妊娠影响其下肢血液回流较慢，导致孕产妇成为下肢深静脉血栓(venous thromboembolism，VTE)形成的高危人群[1]。VTE发生后极易发生血栓后综合征和致命性肺动脉栓塞[2]。研究认为，肺动脉栓塞栓子90%左右来自于下肢深静脉[3]，也有研究指出孕妇分娩后VTE发生风险是非围产期女性的10倍[4]。因此，早期预测VTE的发生，实现防治关口前移成为目前的研究热点。目前VTE诊断主要为彩色多普勒超声和静脉造影。由于静脉造影为有创检查，对于孕产妇检查时存在风险。而作为无创诊断方法的彩色多普勒超声检查则弥补了上述不足，对诊断和预测孕产妇VTE发生有一定优势。然而在孕产妇VTE发生前或刚发生时，由于缺乏特异体征不易早期发现和诊断[5]，这也随之增加了后续治疗难度。近年来文献报道，超声中出现“暴风雪”征提示为VTE前状态[6]。基于此，我们尝试构建一种超声“暴风雪”征联合凝血功能来预测血栓形成的新方式，以期早期发现可能发生VTE的孕产妇，为临床早期针对目标人群干预提供指导。
资料与方法
一、资料
1. 一般资料：回顾性分析2014年1月—2018年10月在我住院分娩并接受过的下肢血管彩超检查的孕产妇临床资料。
2. 纳入标准：(1)足月妊娠；(2)经阴道分娩或剖宫产；(3)产前1周和产后1周内均行过下肢血管彩色多普勒超声检查；(4)产前1周和产后1周均有凝血功能检查；(5)存在的VTE通过CT静脉成像确诊。
3. 排除标准：(1)易栓症、严重凝血功能异常，血液病；(2)正在或入组前2周内服用抗凝药物；(3)已发生栓塞；(4)异常妊娠。
本研究已获我院伦理委员会批准。
二、方法
1. 彩色多普勒超声检查：本研究所有患者下肢血管彩超均在我院超声科进行，检查时由一名副主任以上高年资医师在场负责。机器使用飞利浦ie33彩超仪和GE Vivid 9彩超仪。检查时探头在腹股沟定位股总静脉后，沿静脉走行分别检查股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉、大隐静脉、小隐静脉的管腔内径变化，尤其注意静脉管腔内是否存在“暴风雪”征和栓子。“暴风雪”征定义为静脉管腔内出现云雾状回声悬浮或絮状回声缓流[7]。典型“暴风雪”如图1(左)示，患者在分娩前5天腘静脉腔内出现下肢血流淤滞，出现云雾状回声影；产后第6天时再次检查时在小腿出现VTE，如图1(右)示。
2. 临床资料收集：收集纳入患者的临床资料包括年龄、分娩方式、首次下床活动时间、凝血功能等临床资料。凝血功能包括：D-二聚体(D-Dimer)，纤维蛋白原(FIB)，血浆凝血酶原时间测定(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)，凝血因子II、V、VII、VIII、IX、X。收集患者产前1周和产后1周内下肢彩超检查结果，及自分娩至30天内下肢血栓出现情况，并记录患者血栓发生时间(天)，如产后30天内资料不可查或电话无法联系定义为删失。
3. 血栓预测方法定义：根据产前1周内和产后1周内的下肢血管彩超和凝血功能检查结果，分别用下列三种方法预测患者VTE发生。预测方法定义：(1)单次预测组：两次超声或凝血功能检查中仅出现1次异常；(2)超声预测组：分娩前后两次超声检查均出现“暴风雪”征；(3)联合预测：分娩前后超声检查和凝血功能检查中共出现2次及以上异常者。本研究定义凝血功能异常为：FIB>1.5倍正常值，D-二聚体高于200 μg/L，凝血因子活性增加、PT或APTT明显缩短。
三、统计方法
本研究数据均用SPSS 22.0进行分析。计数资料使用N(%)描述，组间差异使用χ2检验；计量资料使用
描述，整体差异使用方差分析，组间比较使用SNK法。产妇分娩后血栓形成情况使用Kaplan-Meier法描述，组间差异使用Log Rank检验。比较三种预测方法的敏感度和特异度。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、三种预测下肢深静脉血栓方法比较：根据纳入排除标准最终共收集到246例产妇临床资料，根据三种预测方法满足联合预测组109例(其中包括超声预测组68例)，单次预测组73例，产前1周内和产后1周内下肢血管彩超和凝血功能均无异常共计64例。比较三种预测方式患者在年龄、分娩方式、首次下床活动时间差异均无统计学意义(P>0.05)。两两比较时，仅联合预测组剖宫产比例更高(P=0.007)。联合预测组FIB、D-二聚体水平、凝血因子活性明显高于超声预测组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
二、产妇VTE实际发生情况：全部246例患者实际发生VTE共44例(17.9%)，其中发生在分娩后1周29例(65.9%)。联合预测组实际发生血栓38例(34.8%，38/109)，其中超声预测组实际发生血栓21例(30.9%，21/68)；单次预测组实际发生血栓3例(4.1%，3/73)；其余3例发生于4次检查均正常的孕妇(4.7%，3/64)。三组患者发生VTE情况使用Kaplan-Meier法描述，Log Rank 检验差异有统计学意义(P<0.001)，详见图2。
三、三种预测VTE方法的敏感度和特异度：联合预测组预测产妇VTE的较超声预测组和单次预测组有更高的敏感度(86.4%)，三组特异度类似，详见表2。
表1 三种预测方法孕妇产后首次凝血指标比较
Table 1 Comparison of the Coagulation Indexes of pregnant Women after delivery according to the three Predictive methods
CharacteristicCombined prediction group(n=109)Ultrasonic prediction group(n=68)Single prediction group(n=73)Age(year)29.9±7.229.7±7.128.9±7.9Cesarean section (n,%)∗63(57.8%)33(48.5%)30(41.1%)Time of the first out of bed (day)2.9±0.72.8±0.52.8±0.5FIB(g/L)∗4.3±2.33.6±1.73.4±2.2APTT(Seconds)∗26.8±8.726.8±9.530.4±9.8PT(Seconds)∗9.5±2.59.6±2.510.7±2.7D-dimer(μg/L)∗294.6±52.6245.6±57.4194.6±41.5FⅡ:C (%)∗106.2±14.8104.7±15.998.8±17.7FⅤ:C(%)∗110.8±32.5107.2±29.7101.5±29.6FⅦ:C(%)∗109.5±18.5108.8±18.2104.4±17.5FⅧ:C(%)∗113.6±24.9111.5±25.8103.4±25.7FⅨ:C(%)∗108.4±29.5106.2±29.598.2±29.4FⅩ:C(%)∗114.4±20.6112.3±19.8104.8±19.5
Note：compared among the three groups, *P<0.05
表2 三种预测VTE方法的敏感度和特异度
Table 2 The sensitivity and specificity of the three methods for predicting VTE
CharacteristicSensitivitySpecificityFalse positive rateFalse negative rateCombined prediction group86.4%(38/44)35.1% (71/202)64.9% (131/202)13.6% (6/44)Ultrasonic prediction group47.7% (21/44)23.3% (47/202)76.7% (155/202)52.3% (23/44)Single prediction group6.9% (3/44)34.7% (70/202)65.3% (132/202)93.2% (41/44)
讨 论
由于孕产妇产后下肢活动骤然减少，同时孕产期血液浓缩，呈现高凝状态，导致孕产妇容易出现下肢深静脉血栓[8]。分娩过程中又刺激凝血酶原分泌，使产后风险进一步增加。而下肢深静脉一旦形成，脱落后极易导致肺动脉栓塞，危及孕产妇生命[9]。因此，早期预测和诊断患者下肢深静脉血栓尤为关键。尽管目前临床上已经有Wells评分对患者发生下肢深静脉血栓的可能性进行预测，但此评分多基于肿瘤或严重外伤卧床患者，对孕产妇预测效能一般[10]。而其他单纯的凝血功能检测由于影响因素较多而导致敏感度较低[11]。因此，我们尝试提出新的预测孕妇产后血栓形成模式，为准确地发现需要抗凝干预的患者提供理论基础。
目前静脉造影是诊断VTE的金标准，而下肢彩超因其无创、经济、简单操作等优点用于早期筛查和诊断，根据既往文献报道下肢血管彩超检查出现“暴风雪”征提示为血栓前状态，具有一定预测价值[12]。我们回顾了过去5年内在本院分娩的全部患者资料，尽管孕产妇有近5 000例，但满足分娩前后1周内均有下肢血管彩超和凝血功能检查资料的患者仅有246例患者。我们自己定义了FIB>1.5倍正常值，D-二聚体高于200 μg/L，凝血因子活性增加、PT或APTT明显缩短为孕产妇凝血状态异常。同时定义了产前、产后1周分别的彩超和凝血状态4次检查中任意2次异常为联合预测组，而仅2次彩超“暴风雪”征为超声预测组。通过分组方法可见，在联合预测组的方法109例中包含全部的超声预测方法68例。而为了明确上述4项检查单次异常的效果，我们又定义了仅单次异常为单次预测组(共73例)，此外有64例患者4次检查均未出现异常。我们对相同的患者，分别分析使用上述三种预测方式的预测效能，发现联合预测组与另外两组凝血状态外，其他资料并无统计学差异，仅联合预测组剖宫产比例更高。
随着孕周增加，孕妇的D-二聚体逐渐升高至基线3～4倍，D-二聚体可反应机体凝血系统激活或继发性纤溶，也正因此D-二聚体可相对灵敏的反应机体高凝状态[13]，但单纯D-二聚体预测血栓形成敏感度较低[14]。而孕后期PT、APTT也会出现下降，凝血因子活性增加[15]，这些都提示孕产妇为发生VTE的高危人群。尤其剖宫产过程中硬膜外麻醉后孕妇下肢静脉丛壁松弛导致下肢血液流动更加缓慢，加之分娩大量刺激凝血酶原分泌，同时分娩后产妇下肢活动明显减少，其发生血栓风险更高[16]。通过我们收集患者发生血栓情况可见，全部246例患者产后一个月内发生VTE共计44例，而65.9%发生在产后1周内。根据国内外文献报道，孕产妇发生VTE在0.05%～0.3%之间，而孕妇剖宫产较经阴分娩产后更易发生VTE[17-18]。然而我们由于制定的纳入排除标准均为行两次下肢彩超和凝血功能检查的患者，而之所以对她们做这些检查正是这部分患者已经具有了发生血栓的征象或是高危人群。因此我们所得出的孕妇产后血栓发生比例远高于上述报道值，而我们选择这部分人群的主要目的正是研究如何早期预测VTE发生。尽管对于血栓发生预测国内有一定研究，但一致缺少较为敏感方法[19]。因此，我们尝试提出一种联合预测方法。
实际发生VTE例44，联合预测组发生血栓38例，敏感度为86.4%，超声预测组实际发生血栓21例，敏感度为47.7%。这说明“暴风雪”征联合凝血状态较2次“暴风雪”征有更好的敏感性。在分组设置时将仅出现1次检查异常患者单独分组，其中发生VTE比例仅为4.1% (3/73)，单次预测组敏感度为6.8%。这提示彩超出现“暴风雪”征联合血清凝血状态可较好预测血栓发生。
由于本研究为回顾性研究且我们制定的纳入排除标准较为严格，排除了许多资料不全的患者，导致最终纳入研究者有限，因此未能对产后发生VTE发生的危险因素进行进一步研究，以提出更精确的预测方式。同时，由于彩超诊断易受到操作者经验影响，且本研究提出预测方法为半定量预测方式，且凝血异常状态为自行定义，因此仅对患者发生VTE风险粗略分类，无法给出具体危险度。因此，今后仍需要更多的多中心、前瞻性研究，提出更有预测效能的策略。
总之，我们初步研究发现分娩前后1周内患者彩超出现“暴风雪”征征联合血清凝血状态对孕妇分娩后下肢深静脉血栓形成具有较高预测价值，具有较高的灵敏度和特异度，值得进一步研究。
图1 典型深静脉暴风雪征及血栓形成超声影像
Fig. 1 Typical snowstorm sign and thrombosis by ultrasonography
图2 三种预测VTE方法实际发生VTE情况
Fig.2 The actual occurrence of VTE in the three groups
1 樊凤娇,朱桥华,董嘉尧,等.妊娠相关性静脉血栓栓塞症的抗凝及滤器置入治疗的研究进展.医学综述,2017,23:3806-3811.
2 李文东,李晓强,肖伦.下肢深静脉血栓治疗现状与趋势.中国实用外科杂志,2017,37:1354-1358.
3 Konstantinides S V,Barco S,Lankeit M,et al.Management of pulmonary embolism: an update.J Am Coll Cardiol,2016,67:976-990.
4 围生期孕产妇下肢深静脉血栓的临床特征、预后及影响因素分析.中国计划生育和妇产科,2016,8:28-31.
5 妊娠期血栓前状态孕妇凝血功能的变化分析.首都医科大学学报,2016,37:382-384.
6 中华医学会外科学分会血管外科学组.深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版).中华普通外科杂志,2017,32:807-812.
7 彩色多普勒超声在患者血栓前状态检查中的价值.中华医学杂志,2013,93:1607-1610.
8 危玲,陈奕.围生期孕产妇下肢深静脉血栓形成临床分析.中国妇幼健康研究,2017,28:1096-1098.
9 Soo C H,Won CC,Min K H,et al.Venous thromboembolism in pediatric patients: a single institution experience in Korea.Blood Research,2016,51:164-170.
10 李朝明,郑琦.Wells评分和血浆D-二聚体检测在诊断骨折患者下肢深静脉血栓形成中的应用分析.中华危重症医学杂志(电子版),2013,6:41-43.
11 仲伟喜,朱晓光,杨开超,等.严重创伤患者中急性创伤性凝血病与深静脉血栓形成关系探讨.中华急诊医学杂志,2016,25:592-597.
12 Finks S W,Trujillo T C,Dobesh P P.Management of Venous Thromboembolism.Ann Pharmacother,2016,50:486-501.
13 曾伟,蔡安烈,刘荆陵,等.D-二聚体监测预防急性深静脉血栓的意义.中国现代医学杂志,2017,27: 58-62.
14 孙少君,王晓明.Wells评分联合D-二聚体预测下肢深静脉血栓的价值.实用医学杂志,2016,32: 98-101.
15 黎先萍,李娟.血清D-二聚体、同型半胱氨酸及Wells评分对剖宫产术后并发下肢深静脉血栓的临床预判价值.现代预防医学,2017,44: 4214-4217.
16 蒋萌,林建华.孕期凝血指标的变化及意义.现代妇产科进展,2011,20: 983-986.
17 Seeho S K M,Nippita T A,Roberts C L,et al.Venous thromboembolism prophylaxis during and following caesarean section: a survey of clinical practice.Aust N Z J Obstet,2016,56: 54-59.
18 Ducloy-Bouthors A S,Baldini A,Abdul-Kadir R,et al.European guidelines on perioperative venous thromboembolism prophylaxis: Surgery during pregnancy and the immediate postpartum period.Eur J Anaesthesiol,2017,35:130-133.
19 戴诚,王东红.妇科手术后发生静脉血栓风险评估工具的研究进展.中国医药导报,2016,13:60-63.