妊娠合并急性胰腺炎( acute pancreatitis in pregnancy，APIP)是妊娠期严重的并发症，发病率约1/12000-1/1000，发生在孕早、中、晚及产褥期分别占19%、26%、50～53%和20～38%[1-2]，围产儿病死率为20%-50%[3]。此病并发症多、易反复发作，严重威胁母婴安全。为探讨APIP的诊断、治疗以及临床特点，现将我院2008年-2019年收治的15例APIP进行回顾性分析。
对象与方法
1.研究对象
首都医科大学附属北京友谊医院妇产科近10年共收治APIP患者15例，年龄20～38岁，初产妇14例，孕27周1例，孕28-32周5例，孕32-34周3例，37周后4例，自然分娩和剖宫产后各1例；10例为外院转入。其中轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)6例，重型急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)9例，胆源性7例(4例MAP，3例SAP)，脂源性6例(1例MAP，5例SAP)，特发性2例(1例MAP，1例SAP)。APIP的临床诊断[4]以符合以下三条中的两条即可诊断：(1)与AP相符的腹痛，(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少大于正常上限3倍，(3)影像学检查符合AP诊断。使用改良的CT严重指数评分(modified CT severity index, MCTSI)[4]进行炎症反应及坏死程度的判断，详见表1。
表1 改良的CT 严重指数评分(MCTSI)标准
特征评分胰腺炎症反应正常胰腺 0胰腺和(或)胰周炎性改变2单发或多个积液区或胰周脂肪坏死4胰腺坏死无胰腺坏死0坏死范围≤30%2坏死范围>30% 4胰外并发症(胸腔积液、腹水、血管或胃肠道受累等)2
注：MCTSI 评分为炎性反应与坏死评分之和
2.临床表现
14例患者有典型临床表现，上腹疼痛伴恶心、呕吐症状(100%)，伴有腰背放射性疼痛5例(35.7%)，腹膜刺激征3例(21.4%)，发热7例(50%)，腹泻2例(14.3%)。1例SAP患者以反复子痫抽搐为首发症状，临床症状不典型。
3.实验室及辅助检查
白细胞WBC(4.8～29.52)×109 /L，平均(14.12±6.33)×109 /L，血清淀粉酶AMY 113～2469 U/L，平均(1324.9±880.53)U/L，乳酸脱氢酶LDH 179～1981 U/L，平均(525.9±565.23)U/L，肌酐Cr 22.7～124 umol/L，平均(63.8±29.55)umol/L，血钙Ca 1.57～2.55 mmol/L，平均(2.07±0.24)mmol/L，在脂源性AP中甘油三酯TG 16.53～46.11 mmol/L，总胆固醇CHOL 12.71～20.84 mmol/L。胆源性AP中总胆红素T-BIL5.74～66.44 umol/L，直接胆红素D-BIL 1.05～37.55 umol/L，影像学检查见表2。
4.治疗方法
所有患者确诊后均禁食水，给予全肠外营养，积极补液，抗休克，维持水电解质及酸碱平衡。使用三代头孢抗炎治疗；对症给予止痛、解痉；根据宫缩情况予硫酸镁或安宝保胎治疗；严密监测胎儿情况及患者病情，如考虑胎儿具备存活能力或内科治疗24-48小时后病情加重，或发生胎儿窘迫，均剖宫产终止妊娠，术后转入ICU继续观察治疗。
表2 15例患者影像学检查报告情况
病例B超报告CT报告MR/MRCP报告MCTSI评分1∗多发结石,胆泥胰腺弥漫性肿大伴胰周间隙、双侧肾周间隙、结肠旁大量积液,出血坏死性胰腺炎,双侧胸腔积液-122胆囊结石 胆管增宽胰腺肿胀,少许周围渗出,胆囊炎,肝内外胆管扩张胰腺弥漫性增大,周围少许渗出,胆囊多发结石,孕期子宫23∗胰腺增大,腹腔积液,胆囊多发结石,肝内胆管增宽 -胆囊结石 胆囊炎 胰腺周围脂肪间隙模糊,胰周渗出,少量腹水,双侧胸腔积液(MRCP)84胆囊扩张,胆总管结石,胆囊结石,胆囊壁胆固醇结晶,(多次B超仅1次提示胰管增宽)-胆囊结石,胰腺炎饱满,左肾前旁间隙,脾脏周围积液(MR+MRCP)65胰腺增大,肾前间隙少量积液---6∗胰腺增大胰腺弥漫性肿大,腹腔大量积液,双侧胸腔积液-87∗胰腺增大,周围无回声胰腺弥漫性肿大伴,腹腔大量积液,双侧胸腔少量积液-88∗肠气干扰不清胰腺炎伴胰周坏死性液体积聚,盆腹腔积液,双侧胸腔积液急性胰腺炎伴胰周液体积聚(MR)129∗胰腺炎,胰周积液 胰腺弥漫性肿大,胰周积液,腹盆腔大量积液,双侧胸腔积液-810∗胰腺饱满胰腺弥漫性肿大伴胰周大量积液,双侧胸腔积液,出血坏死性胰腺炎-1211∗胰腺饱满,胰尾渗出,双肾盂扩张,胆囊结石胆囊结石胆囊炎,胰腺炎、大量腹腔积液,胸腔积液,左下肺炎,心包积液-812∗胰尾肿大伴周围积液,腹腔积液, 胆囊增厚,双肾回声增强 -胰腺肿大,腹腔积液,胆囊炎, 右侧胸腔积液813胰头饱满,淤胆---14未见异常---15胆囊泥沙样结石,胰腺增大,周围少量积液胰腺饱满,胰尾为著,周围脂肪间隙模糊,胆囊炎,肝内外胆管扩张肝内外胆管轻度扩张,胆囊炎,胰腺饱满,周围脂肪间隙模糊,实质内未见异常6
注：*表示为SAP，例12为经产妇
结果
患者确诊时间4～72小时，平均(27.8±25.2)小时，无漏诊误诊。住院时间3～68天，平均(17.7±15.5)天。1例胆源性SAP内科治疗好转，因反复发作，孕34周促肺后剖宫产；1例脂源性MAP内科治疗15天后症状好转，保守治疗期间早产顺产一活婴；1例胆源性MAP内科治疗好转出院，外院分娩。2例为产后发病。余10例患者均因胰腺炎病情加重剖宫产终止妊娠。术中行胰腺探查及引流7例。2例术后腹腔感染。11例患者在术后转入ICU治疗，3例患者行血滤。1例胆源性SAP患者剖宫产术后行ERCP+鼻胆管引流术(endoscopic nasobiliary drainage, ENBD)，因重度脓毒症，多脏器功能衰竭术后68天后死亡。1例孕32+5周特发性SAP，院外子痫4次，转入时已胎死宫内。3例新生儿轻度窒息，详见表3。
讨论
1.胰腺炎的诊断和鉴别诊断
本文15例患者均诊断明确无漏诊误诊，但1例(6.7%)临床症状不典型。由于疼痛刺激诱发宫缩可被误诊为胎盘早剥或早产[5]。如出现局限性或弥漫性腹膜炎预示可能已存在较多胰腺周围渗出，此时可能已发展为SAP。若伴有发热、休克、黄疸、消化道出血等症状，强烈预示有出血坏死性胰腺炎存在。
本文2例AMY升高小于3倍。其中1例SAP血AMY仅113 U/L，但术中腹腔大量乳糜液，留取腹水查AMY 3340 U/L，1例子痫合并SAP术前AMY仅201 U/L，术中大量坏死渗出。故考虑在胰腺广泛坏死时，AMY也可不过度增高，AMY升高小于上限3倍者不能排除胰腺炎，且AMY不应作为评估严重程度的指标。
本文所有患者均行超声检测，但B超易受气体干扰，主要用于了解是否存在胆囊、胆道结石，诊断胆源性AP，而对胰腺坏死感染的诊断价值较差。
2妊娠合并胰腺炎的处理及不同病因的诊疗
(1)妊娠合并胰腺炎的内科治疗
APIP的内科治疗同非孕期，包括禁食、胃肠减压，解痉、镇痛、给予充分的液体复苏、维持水电解质平衡和加强重要脏器的监护，抑酸、抑制胰酶分泌等。期间尤其要注意维持氧饱和度>95%及有无疼痛刺激导致宫缩发生。病情稳定前提下给予足够的营养支持保证胎儿发育。在抑制胰腺分泌上，抑酸药物和生长抑素对胎儿的致畸作用尚不明确，目前胰推荐在SAP 发病72 h内应用酶抑制剂(D级证据)。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂在预防应激性溃疡时可短期内应用(E级证据)[6]。本文4例术前使用上述药物，随访新生儿无畸形发生，但此时患者已处于妊娠晚期，早孕及中孕期孕妇必须充分评估病情及和患者交待风险再使用。
表3 15例AP患者治疗及妊娠结局
病例分类发病孕周年龄确诊时间(h)住院时间(h)治疗方式不良结局引流时间(d)1∗胆源性37+2307268剖宫产+胰腺引流,术后AP反复发作行ERCP+ENBD腹腔感染,死亡682胆源性30+4251517剖宫产--3∗胆源性31267211剖宫产+胰腺引流新生儿窒息104胆源性33+5337219剖宫产后ERCP--5脂源性33+1292415内科治疗后顺产--6∗脂源性37+628717剖宫产+胰腺引流-117∗脂源性39+428128剖宫产+胰腺引流新生儿窒息78∗脂源性31+5201535剖宫产+胰腺引流腹腔感染159∗脂源性39+5341122剖宫产-910∗脂源性32+4314810剖宫产+胰腺引流新生儿窒息911∗胆源性34282223内科治疗好转,因禁食过久无法耐受分娩行剖宫产,术后AP复发,拒绝ERCP--12∗特发性32+5272414控制子痫后剖宫产胎死宫内-13胆源性27361212内科治疗好转出院,院外分娩--14特发性术13843内科治疗--15胆源性产13375ERCP+EST+球囊取石+ENBD--
注：*表示为SAP，例12为经产妇
(2)妊娠合并胰腺炎的抗感染治疗
2014年指南推荐针对易感人群(如胆道梗阻、高龄、免疫低下等)可能发生的肠源性细菌易位，可选择喹诺酮类、头孢菌素、碳青霉烯类及甲硝唑等预防感染[4]。在本文中15例患者均预防性应用抗生素，7例术中留置腹腔引流，2例患者(保留腹腔引流时间分别为15天及68天)发生继发腹腔感染。其中的一例胆源性SAP为出血坏死型胰腺炎，该患者胰腺坏死渗出较多，具有肠道菌群易位、发生腹腔感染的高风险，术后保留腹腔引流时间长，最终死亡。我们的经验提示，APIP应积极使用抗生素预防感染，并根据培养结果调整用药，抗生素用药超过1周的应给与抗真菌治疗。术中如腹腔液体较少可不放置引流管以减少医源性感染机会，术后引流较少也应尽早拔除腹腔引流。
(3)针对不同病因妊娠期胰腺炎的治疗
文献提示胆源性APIP所占比例约66%[7]，本文发病占46.7%。孕期如不处理胆石易反复发作[8]。本文71.4%(5/7)胆源性APIP有胆囊结石反复发作史。胆源性APIP在处理胰腺病变同时也应在产科、外科及消化内科多科协作下积极处理结石。传统方法是腹腔镜下胆囊切除术，术中进行胆管探查及引流[9]。手术时机可选择在妊娠中期或产后。胆管结石首选ERCP介入治疗[10]，目前ERCP辐射暴露与儿童期癌症风险有关的阈值还不明确，但认为如行ERCP应尽量控制胎儿辐射剂量在5rad以内且尽量将手术推迟到妊娠中期(4-6个月)实施，妊娠后期的孕妇建议推迟至36 周以后或生产后[11]。ERCP 术后胰腺炎、穿孔、胆囊炎等并发症的发生率高于非妊娠人群，但总体上不增加孕妇病死率及早产、流产率。胎盘剥离、胎膜破裂、惊厥或先兆流产为ERCP禁忌[10]。本文一例胆源性出血坏死性胰腺炎患者，虽术中充分胰腺引流，术后14天氧合指数仍230，而行ERCP后胆红素及AMY隔日下降至正常，虽最终死亡，但考虑原因为感染因素而与ERCP无关。此外多例胆源性APIP患者均有结石反复发作病史，如在妊娠中后期即行ERCP，应可缩短患者诊疗时间。
高脂血症性APIP占4%[10]，本研究显示占40%，高脂血症APIP保守治疗期间尽量不使用脂肪乳，如TG>11.2 mmol/L，且脂肪酶>正常上限的3倍伴有低钙血症的征象、乳酸酸中毒、全身性炎症或器官功能障碍加重的征象或多器官衰竭，可行血浆置换和血液滤过尽快将TG水平降至5.65 mmol/L以下[13-14]。本文3例行血液滤过，血脂由治疗前16.82～46.11 mmol/L经3～4天可降至<5.65 mmol/L。
(4) 妊娠合并胰腺炎的产科处理及手术治疗
胰腺炎外科干预原则仅针对胰腺局部并发症，仅有胰腺或胰周无菌性坏死无需手术干预[4]。但由于APIP可导致循环不足、低氧血症、酸中毒、胎儿宫内窘迫，且增大子宫持续压迫也导致AP病情恶化，考虑应放宽手术指征。一般认为以下情况可终止妊娠[15]：(1)明显流产或早产；(2)胎儿宫内窘迫、窒息或死亡；(3)出现严重的感染或发展为多器官功能障碍综合征；(4)妊娠晚期，或促肺后评估胎儿可存活；(5)出现腹腔间室综合征。终止妊娠方法主要为剖宫产，但也应个体化，如患者短期内能阴道分娩也可考虑阴道分娩。本文中9例患者发病孕周小于37周，由于炎性渗出疼痛刺激可诱发宫缩导致早产，我们对未足月患者均给予地塞米松促肺及硫酸镁/安宝保胎延长孕周。在观察期间严密监测重要脏器功能、胎心监护。对考虑胎儿具备存活能力或内科治疗24～48 h后病情加重，或发生胎儿窘迫，均行剖宫产终止妊娠。本文大部分患者预后良好。
3影响母儿预后因素的分析
(1)确诊的及时性
15%～25%的MAP可能进展为SAP[16]。从症状发作到入院间隔小于24 h可影响其预后[17]。本文MAP发病至确诊时间平均22.3 h，SAP发病至确诊时间平均31.4 h，本文中不良妊娠结局(孕妇死亡、胎死宫内、新生儿窒息、腹腔感染)均发生于SAP患者，MAP预后较好，这可能与入院后及时诊断、积极干预而阻止病情进展有关，这一点与文献相符。我们的经验提示，入院后如能24小时内评估AP的严重程度及积极处理可缩短患者住院时间，降低不良妊娠结局。
(2)病变严重程度的判断
目前2014年急性胰腺炎临床指南将改良Marshall评分作为判断AP严重程度的标准，本文9例SAP均伴有氧合指数下降，5例SAP出现少尿、血压下降但未达诊断标准， SAP延长孕周天数仅为0.8天，然而MAP延长孕周平均2周。
现临床指南没有将MCTSI评分列为判断标准。我们对进行CT检查的患者进行MCTSI评分，所有SAP均≥8分，且分析术中情况及预后可看出其与疾病严重程度具有平行性，可很好的反映胰腺本身及周围脏器病变情况。我们的经验提示MCTSI≥8分也可预测及诊断SAP，并可对预后进行评估。在本文中9例SAP均合并胸腔积液，可将胸腔积液作为诊断SAP的指标之一，这点与文献相符[18]。进行1次腹部CT检查胎儿估计吸收辐射剂量为2.6 rad，故对妊娠中晚期及已决定终止妊娠的患者可行常规CT检查。
综上所述，妊娠合并急性胰腺炎是孕期严重并发症，临床较少见，应加强对其的认识与诊治，入院后尽快评估及处理，加强多科合作，以改善母儿预后。
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