近年来，随着人们性观念的开放和生育年龄的推后，意外妊娠逐渐增多，而人工流产手术是一种避孕失败后最常见的补救措施，现已为广大女性所接受。国家卫健委在《人工流产后避孕服务规范(2018版)》中披露，近年来中国人工流产数量大，每年约900多万例，近年来发生率呈不断上升趋势。月经过少是人工流产术后最常见的并发症[1]，其病因可能与刮宫直接损伤子宫内膜功能层、宫腔感染、性腺轴反馈失调、子宫内膜雌孕激素受体含量减少有关。西医尚未将月经过少列为独立的疾病，只是归属于许多疾病的并发症状或疾病状态，如不及时调治，或将影响孕卵在子宫内膜种植，导致不孕，或反复流产、闭经、卵巢早衰等，同时给病人造成较大的心理压力。西医治疗一般采用激素疗法，副作用较大，停药后疗效欠理想，不易被患者接受。
中医学有“月经过少病”病名，古籍载为“经水少”“月经乍少”“经水涩少”等。中医学“月经过少(hypomenorrhea)”概念，指月经周期正常，经量较常量明显减少，甚至点滴即净；或经行时间不足2天，经量亦少。一般认为月经量少于20 mL即可诊断[2]。中医学认为，月经过少病病机以肾虚为根本。《傅青主女科》谓:“夫经本于肾”、“经水出诸肾”。《黄帝内经》亦云:“天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下”。女子的月经来潮与肾气的强盛，肾精的充盈，冲任的通盛，气血的满溢等有着密切的联系，而肾为冲任之本。人工流产术是指人为使胚胎坠堕的过程，在中医学中系金刃损伤胞宫，属“堕胎”病的范畴。《妇科玉尺》中有云:“是知正产者，正如果中粟熟，其壳自开，两无所损；……小产如生采，破其皮壳，断其根蒂，岂不重于大产”。人工流产术如未熟之粟而强折之，必然会损伤肾-天癸-冲任-胞宫轴，以致肾气不足、精血不充，冲任血海亏虚，“经化源不足”而致经行量少。临床常以诸补肾法，或滋补肾阴，或温补肾阳，从“肾”论治人工流产术后月经过少病，以期调整肾之阴阳平衡，经量正常之效。诸临床研究个案[3-5]亦证实，以补肾法治疗该病具有疗效。本研究以Cochrane系统评价方法，对中医补肾法治疗人工流产术后月经过少病的文献进行分析，为临床决策提供循证依据。
资料与方法
1.资料来源:以SU=(‘补肾’+‘益肾’+‘归肾’+‘强肾’+‘滋肾’)and SU=(‘月经过少’+‘月经稀少’+‘月经量少’)and FT=(‘随机’)为检索式检索中国期刊全文数据库(CNKI)；以(月经量少or月经稀少or月经过少)*主题:(补肾or归肾or强肾or益肾or滋肾)* (随机)为检索式检索万方数据库；以(M=补肾+M=益肾+M=归肾+M=强肾+M=滋肾)*(M=月经量少+M=月经稀少+M=月经过少)*(U=随机)为检索式检索中文科技期刊全文数据库(VIP)；以((2#补肾or归肾or强肾or益肾or滋肾)AND(月经量少or月经稀少or月经过少))AND “随机”[全字段:智能]为检索式搜索中国生物医学期刊文献数据库(CBM)。各个数据库检索时间范围均为该数据库最早收录时间至2018年6月。
2.纳入标准:(1)研究均为随机对照试验(Randomize Controlled Trial,RCT)，无论是否使用盲法及随机隐匿，无语种及发表限制。(2)研究的病历资料符合中医月经过少病诊断标准，且月经过少病出现在人工流产术后，有明确的纳入标准及排除标准，疗效判定符合公认的判定标准，如中医妇科教材或国际公认的妇科指南等。(3)研究所报告的基线数据完整，有观察人数、病例来源、用药时间等指标。(4)研究的干预措施：观察组予补肾法(中药饮片或中成药)或补肾法联合雌孕激素人工周期治疗，对照组予雌孕激素人工周期替代治疗。中药药物组成中，补肾类中药不少于3种或不少于全部药物种数的30%。药物功效的判断、分类，参考普通高等教育“十二五”规划教材《中药学》(第六版)。(5)观察指标：有效率；月经量、子宫内膜厚度、中医证候积分改变；不良反应。
3.排除标准:(1)非流产引起的月经过少患者。(2)观察组治疗联合针灸、耳穴压豆、非人工周期西药或中药人工周期等。(3)对照组为安慰剂对照、空白对照、中药或其他西药对照、针刺或其他非药物治疗对照等。(4)个案分析、专家经验、综述、动物试验、非随机对照试验等。
4.文献信息提取与质量评价:(1)文献信息提取由2位评价者独立完成，意见不一致时由第3位评价者进一步确定。(2)采用自拟资料提取表，采用Note Express软件提取资料，信息包括：研究的一般情况；2组基线情况；试验的干预措施；主要结局测量指标；文献质量情况等。(3)纳入文献的“方法学质量”评价，按照Cochrane系统评价员手册5.0.1推荐的偏倚风险评价量表(risk of bias，ROB)进行评价，评价内容包括：随机序列生成、随机隐藏、盲法、结局数据是否完整、选择性结果报告、其他偏倚等。
5.统计学方法:采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0版统计软件。二分类变量结局指标，选用相对危险度(odds ratio，OR)作为效应尺度指标；连续性险变量结局指标，判定方法一致时选用均差(mean difference，MD)作为效应尺度指标，判定方法不一致时选用标准均差(standard mean difference，SMD)作为效应尺度指标。采用95%可信区间(confidence interval，CI),P<0.05认为有统计学意义。异质性检验P>0.1或I2<50%，异质性在可接受范围内，选用固定效应模型(fixed effect model，FEM)合并分析；若研究间存在异质性P<0.1或I2>50%，认为异质性不可忽略，对可能导致异质性因素进行亚组分析。若研究间有统计学异质性而无临床异质性，采用随机效应模型(random effect model，REM)分析以控制混杂因素，降低异质性程度。
结果
1.文献检索结果：初检中文文献，筛出补肾中药治疗月经过少病文献CNKI 176篇、万方数据库160篇、VIP56篇、CBM90篇。各库文献合并后剩余324篇。英文文献0篇。最终符合纳入标准的文献13篇，均为中文文献，其中学位论文5篇、期刊8篇。见图1。
2. 纳入研究的一般特征，归纳整理后见表1。
图1 文献检索流程图
表1 纳入研究的一般特征
纳入文献样本量(T/C)年龄(平均)(岁)药物名称药物组成对照药物疗程观察指标吴胜男[6]2018T:40C:38T:31.50±4.33C:31.76±5.31补肾疏肝活血方熟地黄30g,山药15g,山茱萸9g,枸杞子15g,牛膝15g,菟丝子15g,肉从蓉12g,白芍20g,柴胡12g,川芎6g,当归9g,丹参12g,香附12g,三棱15g,莪术15g,甘草9g戊酸雌二醇片+地屈孕酮3个月经周期月经量、子宫内膜厚度、中医证候积分黄亮[7]2017T:40C:40T:28.6±3.5C:28.7±3.8补肾活血汤菟丝子15g,女贞子15g,山药30g,熟地黄10g,当归12g,赤芍8g,茯苓12g,黄芪30g,川芎10g,桃仁10g,丹参12g,香附6g,木香6g,牛膝15g戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片3个月经周期有效率、子宫内膜厚度刘程[8]2017T:40C:40T:29.4±5.4C:30.1±6.1补肾活血调经中药方菟丝子15g,熟地12g,紫河车10g,肉苁蓉10g,党参12g,枸杞子10g,当归 15g,丹参12g,川芎6g,制香附10g,茯苓10g,炙甘草6g戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊3个月经周期有效率、子宫内膜厚度、中医证候积分熊军波[9]2017T:33C:33T:30.78±5.08C:32.23±4.28补肾活血汤+对照组药物鸡血藤20g,熟地10g,紫河车粉10g,当归10g,丹参10g,香附10g,川芎10g,仙茅8g,红花各8g,白芍15g,菟丝子15g,续断15g,甘草5g戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊1个月经周期有效率、子宫内膜厚度、胡晓英[10]2017T:40C:40T:26.35±3.11C:26.26±3.07加减归肾丸+对照组药物熟地黄20g,山药20g,菟丝子20g,杜仲15g,枸杞子15g,茯苓15g,当归15g,川芎15g,鸡血藤15g,川牛膝10g,生甘草6g戊酸雌二醇片+醋酸甲羟孕酮3个月经周期有效率、子宫内膜厚度、中医证候积分顾盼盼[11]2016T:30C:30T:26.9±9.5C:27.1±14.6补肾活血汤菟丝子15g,肉从蓉15g,白芍15g,当归6g,淫羊霍l0g,巴戟天10g,茯苓15g,山药l0g,丹参l0g,陈皮l0g,川牛膝15g,熟地黄15g戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊3个月经周期有效率、月经量、子宫内膜厚度、中医证候积分钟圆圆[12]2016T:35C:35T:26.74±4.63C:28.94±5.35补肾调血汤菟丝子15g,熟地12g,紫河车1Og,肉苁蓉1Og,党参12g,枸杞子1Og,当归15g,丹参12g,川芎6g,制香附10g,茯苓1Og,炙甘草6g戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊3个月经周期有效率、子宫内膜厚度、中医证候积分田冰[13]2016T:30C:30T:27.7±2.1C:27.4±2.2补肾滋血汤+对照组药物熟地黄30g,枸杞子20g,山茱萸20g,黄精12g,当归20g,炒白芍15g,炒白术15g,川芎12g,香附1Og,甘草6g。戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片3个月经周期有效率、子宫内膜厚度、中医证候积分张玉花[14]2014T:198C:92T:25.5±4.3C:23.5±3.9补肾活血汤熟地10g,紫河车粉10g,仙茅8g,红花8g,白芍15g,当归10g,鸡血藤20g,丹参10g,香附10g,菟丝子15g,川芎1Og,续断15g,甘草5g戊酸雌二醇片+黄体酮胶丸1个月经周期有效率陈晓敏[15]2013T:40C:4028.6±3.6补肾滋血法菟丝子30g,党参30g,山茱萸15g,白芍15g,山药15g,熟地黄15g,当归l0g,甘草l0g,白术10g,枸杞子10g戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片3个月经周期有效率赵艳艳[16]2013T:38C:36T:28.86±3.43C:27.74±3.63归肾活血调经汤菟丝子20g,枸杞子15g,丹参15g,杜仲15g,熟地黄15g,山萸肉15g,生山药20g,赤芍15g,当归10g,川芎 10g,桃仁10g,香附10g戊酸雌二醇片+黄体酮胶囊3个月经周期有效率、子宫内膜厚度、中医证候积分包巧云[17]2012T:20C:20T:27.60±5.14C:28.15±4.86加减归肾丸熟地黄20g,杜仲15g,菟丝子20g,枸杞子15g,山药20g,茯苓15g,当归15g,川芎15g,鸡血藤15g,牛膝l0g,甘草6g戊酸雌二醇片+醋酸甲羟孕酮片3个月经周期有效率、子宫内膜厚度、月经情况积分郑泳霞[18]2011T:62C:43T:28.50C:27.60补肾滋血法熟地黄15g,山药15g,茱萸15g,枸杞子l0g,蜜炙甘草l0g,白芍15g,当归l0g,党参30g,白术10g,菟丝子30g戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片3个月经周期有效率
3. 质量评价：纳入的13项RCT研究中，4项研究描述了恰当的随机方法，为低风险；5项研究描述的数据不完整；所有研究均未报告分配隐藏及使用盲法；所有研究均未报告是否有选择偏倚和其他偏倚来源。ROB量表质量评价及分级结果见图2。
4.有效率评价
(1)补肾相关方剂组与西药组对比有效率：纳入的8项RCT研究，有效率采用二分类方法描述。补肾相关方剂组411例，有效372例，有效率90.5%；西药组376例，有效304例，有效率80.9%。各研究之间无异质性(P=0.10>0.05、I2=40%<50%)，采用固定效应模型合并分析。Meta分析显示，OR=2.27，95% CI：1.49，3.45，P<0.01。见图3。
(2)补肾相关方剂联合西药组与西药组对比有效率：纳入的3项RCT研究，有效率采用二分类方法描述。补肾相关方剂联合西药组103例，有效93例，有效率90.3%；西药组103例，有效70例，有效率68.0%。各研究之间无异质性(P=0.99>0.05、I2=0%<50%)，采用固定效应模型合并分析。Meta分析显示，OR=4.48，95% CI：2.05，9.76，P<0.01。见图4。
5.月经量比较：2项研究报道了月经量，均为补肾相关方剂组与西药组比较，均采用连续变量描述，因计量方法不同，未纳入meta分析。其中1项研究[11]使用月经失血图积分评价，补肾相关方剂组30例，积分49.37±18.93，西药组30例，积分30.53±23.78。1项研究[6]使用月经量粗略估算表评价，补肾相关方剂组40例，月经量37.7±5.9 ml，西药组38例，月经量 27.7±9.0 ml。
图2 ROB量表评价
图3 补肾相关方剂组与西药组对比有效率分析森林图
6.子宫内膜厚度比较
(1)补肾相关方剂组与西药组对比治疗后子宫内膜厚度：7项研究报道了子宫内膜厚度，均采用连续变量描述，试验组241例，对照组239例。各研究之间存在异质性(P=0.00001<0.05、I2=98%>50%)，采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示，MD=0.52，95% CI：-0.82，1.86，P>0.05。见图5。
(2)补肾相关方剂联合西药组与西药组对比治疗后子宫内膜厚度：3项研究报道了子宫内膜厚度，均采用连续变量描述，补肾相关方剂联合西药组103例，西药组103例。各研究之间存在异质性(P=0.0005<0.05、I2=87%>50%)，采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示，MD=1.87，95% CI：1.07，2.66，P<0.01。见图6。
7.中医证候积分比较
(1)补肾相关方剂组与西药组对比治疗后中医证候积分：6项研究报道了中医证候积分，均采用连续变量描述，补肾相关方剂组201例，西药组199例。各研究之间存在异质性(P=0.00001<0.05、I2=91%>50%)，采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示，MD=-4.54，95% CI：-6.26，-2.82，P<0.01。见图7。
(2)补肾相关方剂联合西药组与西药组对比治疗后中医证候积分：2项研究报道了中医证候积分，均采用连续变量描述，补肾相关方剂联合西药组70例，西药组70例。各研究之间存在异质性(P=0.00001<0.05、I2=94%>50%)，采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示，MD=-4.18，95% CI：-4.79，-3.57，P<0.01。见图8。
图4 补肾相关方剂联合西药组与西药组对比有效率分析森林图
图5 补肾相关方剂组与西药组对比子宫内膜厚度森林图
图6 补肾相关方剂联合西药组与西药组对比子宫内膜厚度森林图
图7 补肾相关方剂组与西药组对比中医症候总积分森林图
图7 补肾相关方剂联合西药组与西药组对比中医症候总积分森林图
8.安全性比较：6项研究报道了不良反应，归纳见表2。
9.发表偏倚：对12项RCT总体疗效绘制漏斗图。漏斗图不对称，表明存在发表偏倚。可能与阴性结果文章未发表有关；不排除与样本量、干预措施、方法质量学等因素有关。见图9。
表2 不良反应发生情况比较
纳入文献试验组(例)试验组ADR对照组(例)对照组ADR胡晓英2017402例皮疹、3例头晕、2例胃部不适403例皮疹、4例头晕、3例胃部不适顾盼盼201630未发现不良反应302例乳房胀痛、恶心、食欲下降,1周左右症状消失钟圆圆201635未发现不良反应351例轻度头晕,1例轻度腹泻均能耐受。田冰201660例患者均未发生过敏反应及其他明显不良反应,个别患者偶有乳房胀痛、体重增加或减轻、食欲不振等胃肠道反应,未给予治疗,停药后上述症状均自行消失。吴艳艳201336未发现不良反应362例乳房胀痛,2例体重增加包巧云201220未发现不良反应201例轻微的乳房胀痛,4例轻度胃肠道反应
图9 总有效率漏斗图
讨论
本研究提示，以补肾法治疗人工流产术后月经过少病是相对有效的干预措施。现代药理学研究[19]表明，补肾中药如淫羊霍、补骨脂、菟丝子、牛膝等含有与植物雌激素相关的化学物质，其结构可能与人类雌激素类似；或存在可以与人类雌激素受体结合的基团；或以其他方式与机体作用，在人体内表现出雌激素样效应。有研究[20-21]亦表明，补肾中药可促进子宫内膜分泌功能、内膜腺体及间质同步化、增加子宫内膜厚度而改善内膜局部微环境。动物实验[22]发现，补肾中药具有调控卵巢、子宫内膜相关因子及受体水平的作用，对下丘脑-垂体-性腺轴具有多环节、多途径、多层次调节作用，提高垂体促性腺激素水平，提高卵巢对垂体促性腺激素的反应性，从而促进卵巢、子宫发育，提高子宫内膜雌、孕激素受体含量。另一研究表明[23]：补肾中药能够提高机体雌激素水平并提高机体VEGF含量，改善子宫血流，促使子宫血管新生，促进了子宫内膜修复。
系统评价分析结果显示，补肾法相关方剂组有效率优于西药组(雌-孕激素人工周期疗法)；子宫内膜厚度改善与西药组无统计学差异；中医证候积分改善优于西药组；月经量改善方面因纳入文献较少未进行meta分析，但两项研究均显示补肾中药组相较与西药组在改善月经量方面具有优势。补肾法相关方剂联合西药组有效率优于西药组(雌-孕激素人工周期疗法)；子宫内膜厚度及中医证候积分改善均优于西药组。西药组及补肾相关方剂联合西药组可见不良反应，主要变现为乳房胀痛、头痛及胃肠道不适，而补肾法相关方剂组均未见明显不良反应，使用安全。
本研究存在的不足：(1)文献筛选和评价方面，剔除了非RCT以及无诊断标准、纳入排除标准、疗效评价出处文献。但纳入文献总体质量不高，发表偏倚趋势存在。所有纳入文献均未提及盲法、随访。(2)分析过程中，子宫内膜厚度、中医证候积分结果异质性大。可能与数值记录在临床上操作差别较大，不同评分者对各项标准理解存在差异，以及与纳入文献数较少等因素有关。但结果依然是试验组优于对照组，不影响结论。(3)安全性方面，纳入文献将出现症状主要归为胃肠道系统的不良反应。由于系统评价属二次研究，受制于前期文献的样本量，因此，在安全性方面的评价还需要更多数据支持。鉴于以上局限，期望今后的研究更加重视研究文献的选取，扩大样本量，以便更系统地分析补肾法治疗人流术后月经过少病的疗效。
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