子宫内膜异位症(endometriosis，EMT)是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种常见的妇科疾病，育龄女性高发，也是导致女性不育的重要原因，其发病率呈现逐年上升趋势[1]。子宫通过输卵管与盆腔相互连通，当人体出现月经期经血逆流、性腺激素异常分泌、炎症反应异常刺激、淋巴系统的异常性转移及免疫系统缺陷等情况时会导致内膜细胞种植在子宫内膜以外，引发EMT[2]。EMT的临床症状主要表现为痛经、月经异常、不孕、性交疼痛以及尿道刺激症，有明显的家族遗传史[3]。对于中重度EMT患者，临床上多采用腹腔镜手术进行治疗，但是近年来的临床观察和相关资料显示，单纯行腹腔镜手术治疗中重度EMT患者的实际治愈率低、复发率高且术后妊娠成功率低[4]。为解决上述问题，本研究在对中重度EMT患者行腹腔镜手术的基础上联用亮丙瑞林皮下注射治疗，并与单纯采用腹腔镜手术治疗的患者进行了比较，结果报道如下。
资料与方法
1. 基本资料：选取本院妇产科2014年9月到2017年9月收治的中重度子宫内膜异位症患者120例作为研究对象，年龄21～38岁，平均(29.1±1.8)岁；病程3～6年，平均为(4.7±0.2)年。利用随机数字表将患者分为亮丙瑞林治疗组和常规组，60例/组。两组患者一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均签署知情同意书，并获得医院伦理学术委员会论证通过。
表1 两组患者一般资料比较
一般资料常规组(n=60)亮丙瑞林治疗组(n=60)年龄(岁)29.3±1.029.0±2.0病程(年)4.8±0.74.5±0.5不孕者例数 [例(%)]20(33.3)18(30.0)痛经 [例(%)]45(75.0)43(71.7)囊肿直径(cm)6.7± 1.96.7± 1.9EMT(Ш期)(例)3739EMT(Ⅳ期)(例)2321
2. 纳入标准：(1)按照2016年12月世界子宫内膜异位症学会发布的子宫内膜异位症分级标准[5]，均为中重度患者；(2)对患者进行B超检测，发现卵巢囊肿；(3)对患者进行双合诊，患者子宫活动度较差，子宫韧带与阴道后穹窿有触痛感；(4)患者符合r-AFS分期[6]Ⅲ期及以上；(5)患者自述存在痛经、性交疼痛等症状；(6)患者自愿参与本研究，并签署知情同意书；(7)患者愿意接受术后24个月随访。
3. 排除标准：(1)患有子宫肌瘤的患者；(2)宫颈病变患者；(3)伴有高血压、糖尿病以及肿瘤史患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)严重心脏疾病、肝肾功能不全患者；(6)本次治疗前三个月内曾使用过激素类药物；(7)患者伴侣不育。
4. 研究方法：腹腔镜手术：对患者进行气管插管以及全身麻醉后完成CO2气腹，在其腹腔放置穿刺器3个，在腹腔镜下探查盆腔内各器官组织和腹膜，掌握病灶的具体位置和范围，根据病灶位置及大小选择不同的手术方式。对于存在盆腔粘连的患者予以粘连分解术；有颗粒状囊肿的患者予以囊肿剥除术或附件剥除术；对于术后有生育要求的患者予以输卵管造口手术和通液术；有明显点状病灶沉着的患者予以电凝异位病灶减灭手术。手术完毕后，使用生理盐水对患者的盆腔进行反复冲洗，最后在手术创面上均匀涂抹透明质酸，预防术后粘连。
亮丙瑞林治疗组患者行腹腔镜手术后，于月经来潮的第一天使用亮丙瑞林(Ipsen Pharma Biotech，进口药品执行标准：H20090247)皮下注射3.75 mg，4周注射1次，连续治疗3个月。常规组患者仅进行腹腔镜手术。
5. 观察指标：(1)患者效果评价。术后治疗3个月后，患者的临床症状消失，经超声检测未见盆腔包块为缓解；患者临床症状部分减轻，经超声检测未见盆腔包块为改善；经过治疗，患者的临床症状未见改善或加重，则为无效。总有效率=(缓解+改善)/总例数。(2)患者性激素与相关蛋白水平对比。在入组前以及治疗3个月后分别抽取患者静脉血，分离血清。采用酶联免疫法对患者的雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、促血管生成素-2(Ang-2)、粘结合蛋白多糖-1(Syndecan-1)进行检测，分析两组患者的差异。检测使用试剂盒均来自美国R&D公司，并严格按照说明进行操作。(3)患者生育指数。子宫内膜异位症生育指数EFI评分[6]的分值越高，生育可能性越高。术前和术后3个月分别对患者进行一次EFI评分。评分标准：EFI评分主要包括病史因素和手术因素，总计10分。病史因素中，年龄小于35岁为2分，年龄在35～39岁之间为1分，年龄在40岁以及40岁以上为0分；不孕时间在3年以下为2分，不孕时间大于2年为0分；有妊娠史为1分，无妊娠史为0分。手术因素中，患者输卵管LF评分在7～8分为3分，4～6分为2分，1～3分为0分。
患者输卵管LF评分[6]：分别由患者输卵管、卵巢组织以及输卵管伞部评分构成。患者输卵管外观正常为4分；浆膜轻度损伤为3分；浆肌层中度损伤为2分；输卵管纤维化，活动性严重受限为1分，患者输卵管无功能且完全阻塞为0分。输卵管伞部外观正常为4分；伞端轻度受损为3分；伞端中度受损，轻微纤维化为2分；伞端中度损伤，瘢痕严重，中度纤维化为1分；伞部无功能，伞部结构完全丧失为0分。卵巢组织评分：卵巢外观正常为4分；卵巢外观接近正常组织，轻微浆膜受损为3分；卵巢组织体积减少1/3，表面中度损伤为2分；卵巢组织体积减少2/3，表面重度损伤为1分；卵巢无功能或缺失则为0分。
6. 统计学方法：数据采用SPSS 20.0软件进行汇总分析。对于连续型资料，首先进行正态性检验，如果各组均满足正态性且两组间方差齐，我们采用t检验进行组间比较；若以上条件不满足则考虑非参数Mann-Whitney U检验。对于分类资料，无序分类资料采用卡方检验，等级资料采用非参数Mann-Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。所有检验均为双侧检验。
结果
1.两组患疗效比较：治疗后，亮丙瑞林治疗组患者(86.7%)的总有效率明显高于常规组(70.0%)，差异有统计学意义(P =0.027)。详见表2。
表2 两组患者疗效比较[n(%)]
组别缓解改善无效有效率[n(%)]∗亮丙瑞林治疗组(n=60)32(44.4%)20(42.2%)8(13.3%)52(86.7%)常规组(n=60)16(20.0%)26(48.9%)18(31.1%)42(70.0%)
注：两组有效率比较，*P =0.027
2. 两组患者性激素以及相关蛋白水平比较：治疗前，患者E2、LH、FSH、Ang-2、Syndecan-1等指标之间的差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者具有可比性。治疗后，两组患者E2、LH、FSH、Ang-2、Syndecan-1等指标均降低，且亮丙瑞林治疗组患者E2、LH、FSH、Ang-2、Syndecan-1等指标明显低于常规组(P<0.05)。详见表3。
3. 两组患者生育指数比较：治疗后，对患者进行生育指数评定，亮丙瑞林治疗组患者EFI指数平均分为(7.6±1.2)，显著高于常规组的(6.4±1.0)，且差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。
4. 两组患者受孕率和妊娠结局比较：经过24月随访，亮丙瑞林治疗组患者受孕率(71.7%)明显高于常规组(53.3%)，且差异具有统计学意义(P<0.05)。亮丙瑞林治疗组患者足月分娩率为43.3%，显著高于常规组的20.0%，且差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者早产、主动流产、自然流产及异位妊娠率无明显差异(P>0.05)。见表5。
5. 两组患者不良反应对比：经过3个月的治疗，亮丙瑞林治疗组患者出现痤疮、胃肠道反应、围绝经期症状各1例，常规组患者出现痤疮2例，胃肠道反应、围绝经期症状各1例，两组患者不良反应之间的差异不存在统计学意义(P>0.05)。
表3 两组患者性激素以及相关蛋白水平比较
组别E2(pmol/L)治疗前治疗后∗LH(U/L)治疗前治疗后∗FSH(U/L)治疗前治疗后∗Ang-2(mg/L)治疗前治疗后∗Syndecan-1(mg/L)治疗前治疗后∗亮丙瑞林治疗组(n=60)52.7±11.211.3±4.44.0±1.21.0±0.15.3±1.64.1±1.04.4±1.21.7±0.73963.9±596.72004.3±432.2常规组(n=60)52.1±10.124.7±5.14.0±1.21.5±0.35.3±1.34.9±1.24.4±1.32.6±1.33947.1±572.13124.0±498.9
注：两组治疗后比较，*P<0.05
表4 两组患者生育指数比较
组别EFI指数平均分(x±s)∗1～4分[n(%)]∗5～7分[n(%)]∗8～10分[n(%)]∗亮丙瑞林治疗组7.6 ± 1.2 6(10.0)22(36.7)32(53.3)常规组6.4 ± 1.015(25.0)32(53.3)13(21.7)
注：两组比较，*P<0.05
表5 两组患者受孕率和妊娠结局对比[n(%)]
组别受孕例数∗妊娠结局足月分娩∗早产主动流产自然流产异位妊娠亮丙瑞林治疗组(n=60)43(71.7)26(43.3)6(10.0)8(13.3)2(3.3)1(1.7)常规组(n=60)32(53.3)12(20.0)8(13.3)7(11.7)3(5.0)2(3.3)
注：两组比较，*P<0.05
讨论
子宫内膜异位症是临床上常见的妇科疾病，其临床症状主要表现为下腹疼痛、痛经、月经失调、性交痛、不孕等，具有很高的复发率[5]。虽然EMT是良性疾病，但其极强的种植生长和转移能力会导致病情急速发展，严重影响患者的正常生活[6]。目前，临床上主要采用经阴道超声和腹腔镜对EMT患者进行诊断和治疗，其中腹腔镜因其良好的治疗效果已得到广泛应用[7]。腹腔镜手术治疗EMT，不仅能确保有效清除病灶部位，而且能利用气化和电凝等操作实现对潜在病灶的破坏[8]。此外，腹腔镜手术在治疗EMT时不仅能保证粘连组织良好分解，而且能成功清除偏深或偏小的病灶部位，从而提升治疗效果[9]。然而，大量研究显示，腹腔镜手术治疗EMT的复发率高达30%～60%，一方面是因为腹腔镜手术无法彻底清除微小及不典型病灶，另一方面是因为术后容易造成患者体内激素紊乱[10-11]。因此，延缓子宫内膜异位症的复发成为有效治疗EMT的关键。
亮丙瑞林是促性腺激素释放激素激动剂，可以明显减少患者体内垂体对促性腺激素的分泌，促使卵巢激素分泌量降低，从而有效缩小EMT患者的病灶部位，甚至是逐渐消失，具有很好的治疗效果[12]。本研究发现，治疗后两组患者的E2、LH、FSH水平均降低，但是亮丙瑞林治疗组患者的E2、LH、FSH水平显著低于常规组，提示亮丙瑞林能有效抑制性激素的释放。此外，亮丙瑞林治疗EMT能有效降低患者体内内源性雌激素的浓度，减少蛋白质的合成，导致相关组织发生萎缩，使核酸失活，引起子宫缩小，从而缓解患者痛经、发胖、不育等症状。刘心[13]等在对子宫内膜异位症患者生育指数和妊娠结局的研究中提到，患者的生育指数与妊娠结局呈现正相关。在行药物联合腹腔镜手术后，患者的受孕例数明显提升，同时正常生育患者明显高于常规组，其生育指数也相应提高[14]。在本研究中，亮丙瑞林治疗组患者的生育指数评分、受育率均显著高于常规组，证实相对于单纯的行腹腔镜手术治疗中重度EMT患者，腹腔镜手术联合亮丙瑞林皮下注射治疗能显著改善患者的不孕及生育状况，与上述研究结果一致。
Ang-2具有抑制新生血管形成，促进血管凋亡和退化的功能，子宫内膜异位症患者的其他部位被内膜细胞侵染，严重干扰血管新生，患者生殖器官处于纤维化状态，患处血管严重凋亡，此时，Ang-2水平明显上升。在本研究中，治疗后亮丙瑞林治疗组患者体内Ang-2水平显著低于常规组，证实亮丙瑞林能通过抑制中重度EMT患者体内的Ang-2水平，防止血管凋亡和退化，从而促进血管的生成。Syndecan-1是一类细胞表面跨膜蛋白多糖，作为细胞膜表面黏附受体参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的粘附、血管迁移及血管生成等过程。Schneider等研究证实，通过抑制患者体内Syndecan-1的表达能使与其相关的蛋白酶及炎症介质的表达下降，从能显著降低EMT细胞的侵袭性，使EMT得到有效治疗[14]。经过腹腔镜手术联合亮丙瑞林治疗后，EMT患者体内的Syndecan-1水平显著下降，且明显低于行腹腔镜手术治疗的常规组，说明联合治疗能通过抑制患者体内Syndecan-1的表达，实现EMT的有效治疗。此外，本研究发现，治疗后亮丙瑞林治疗组患者的总有效率显著高于常规组，不良反应发生率与常规组无明显差异，证实相比较于单纯采用腹腔镜手术治疗中重度EMT，腹腔镜手术联合亮丙瑞林治疗不仅具有更好的治疗效果，而且不会增加患者不良反应发生率。
综上所述，腹腔镜手术联合亮丙瑞林治疗中重度EMT能通过降低其性激素分泌水平和Ang-2、Syndecan-1的表达提升患者的生育指数和受孕率，从而改善患者的妊娠结局，具有很好的临床效果和安全性。
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