新生儿黄疸是新生儿期最常见的症状，胆红素脑病则是新生儿黄疸严重的并发症。早产儿因其血脑屏障功能低下，较足月儿更易发生胆红素脑病，如未及时诊断并干预，有较高的致死率及致残率。同时很多早产儿出生后容易合并其他病理情况，极易漏诊。因此，如何早期识别胆红素脑病并给予适当的干预是提高早产儿存活率和改善预后的关键。振幅整合脑电图(amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG)作为一种简便有效的新生儿床旁脑电连续监测手段,可用于早期新生儿脑病和神经系统损伤严重程度的评估及近期预后的预测[1]。Chang和Shin[2] 研究显示,新生儿严重高胆红素血症时,aEEG异常有助于早期发现胆红素增高引起的无症状性神经系统功能异常,从而给予适当治疗。但早产儿在发生胆红素脑损伤后，其早期临床表现通常不典型，缺乏特异性，故常常需联合影像学检查进行诊断[3]。本文就aEEG联合磁共振弥散加权成像(magnetic resonance diffusion weighted imaging,MRDWI)在早产儿胆红素脑病中的临床应用价值进行探讨。
对象与方法
1.对象：选取自2015年10月—2018年3月来本院诊治的102例临床诊断胆红素脑病的早产儿及217名临床非胆红素脑病的早产儿作为本次试验的研究对象。其中男172例，女147例；胎龄为27～36周，平均胎龄(31.8±1.3)周；出生时的体重为1 225 g～2 860 g，平均体重(1 773.4±521.6)g；其中有231例产儿为阴道分娩，88例产儿为剖宫产；其中有57例为双胎儿，262例为单胎儿。血清总胆红素水平均>171 μmol/L。除胆红素升高外，临床上脑损伤诊断需符合以下标准：(1)意识改变：兴奋、嗜睡或昏迷；(2)原始反射改变：亢进、减弱或消失；(3)呼吸困难；(4)肌张力改变：降低或增高或痫性发作或喂养困难[4-5]。排除合并窒息、低血糖、颅内出血及神经系统先天畸形、伴有遗传代谢性疾病的患儿。
2. 方法：所有早产儿均在入院72小时内完成振幅整合脑电图，同时在住院期间完善头颅磁共振弥散加权成像检查。其中振幅整合脑电图仪器选用美国Bio-Logic脑功能监护仪(型号：580-g2cgss)，按照国际10～20标准导联设置电极位置，选择P3、P4分别作为检测电极及参考电极，地电极放置于前额正中。清洁患儿局部头皮后常规去脂，涂好导电膏，安放银质盘状电极，胶布固定。两个电极间的距离需保持在75 mm 左右，每次连续监测≥2小时，联合应用振幅整合脑电图和头颅磁共振弥散加权成像诊断，其诊断标准为典型临床表现(在胆红素升高基础上，出现意识改变、原始反射改变、呼吸困难、肌张力改变)加上其中一种方法结果提示异常(aEEG结果判定为成熟延迟、低电压、暴发抑制等；颅脑MRDWI提示双侧苍白球、丘脑腹外侧核等对称性异常信号)即为阳性，采用诊断试验比较三种检查方法的检查情况。
3.评估参数：振幅整合脑电图结果分析参照文献[6]描述的方法，选取aEEG 图形连续性、睡眠周期、下边界振幅、波谱带宽度与下边界振幅变化等4个参数进行评估。采用盲判读法，由两位具有振幅整合脑电图读图资质的医生，参照评分系统对aEEG 图形结果分别进行评分，并由神经电生理中心医师做质控。将各参数原始分相加得总分，并用相应孕周早产儿总分平均值减去原始分得校正后总分，以消除不同孕周所致差异。校正后总分0分以上提示异常，且分值越大，提示aEEG 异常程度越明显。见表1。不同胎龄早产儿aEEG 平均分：< 28 周、28～31 周、32～34、34～37周的分数分别为2、4、8、10分。
4.统计学处理：采用SPSS 17.0进行统计学分析，基本描述正态分布计量资料采用
表示，计数资料采用例数及构成比表示，假设检验采用诊断试验，P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1.头颅磁共振弥散加权成像诊断早产儿胆红素脑损伤：灵敏度为0.68，特异度为0.81，正确指数为0.49。
2.振幅整合脑电图诊断早产儿胆红素脑损伤：灵敏度为0.72，特异度为0.84，正确指数为0.56。
3.联合应用振幅整合脑电图和头颅MRI弥散成像诊断早产儿胆红素脑损伤：灵敏度为0.90，特异度为0.92，正确指数为0.82。
表1 aEEG评分表
评分连续性睡眠周期下边界振幅波谱带宽度与下边界振幅变化0不连续无严重抑制(<3重抑)过度抑制:谱带宽度≤度抑制:,下边界振幅5下边1有些连续初步波形有些抑制(3～5些抑)非常不成熟:谱带宽度>20不成或15～20不成,下边界振幅5下边2连续周期不明显,似有一些波形>5期不不成熟:谱带宽度>20熟:,下边界振幅>5下边3周期明显,但不连续成熟中:谱带宽度15～20中:,下边界振幅>5下边4周期明显且连续成熟:谱带宽度<15:谱,下边界振幅>5下边5自然、规律、成熟的周期
表2 头颅磁共振弥散加权成像诊断试验
诊断试验金标准病例对照合计阳性6941110阴性33176209合计102217319
表3 振幅整合脑电图诊断试验
诊断试验金标准病例对照合计阳性7434108阴性28183211合计102217319
表4 联合应用振幅整合脑电图和
头颅磁共振弥散加权成像诊断试验
诊断试验金标准病例对照合计阳性9218110阴性10199209合计102217319
讨论
随着新生儿重症监护技术的不断提高，脑功能监护(cerebral function monitor，CFM)技术已被广泛应用于新生儿重症监护中心(neonatal intensive care center，NICU)。监护设备不断更新换代，其中aEEG作为单通道、时间压缩的脑电图监测，电极投放少，可连续实时监测，图形便于阅读，克服了常规脑电图应用于高危早产儿的局限性[7]，受到越来越多NICU医护人员的关注。
aEEG是一种利用脑电信号振幅波来分析脑电波的脑电生理监护技术，是连续脑电图(electroencephalogram，EEG)记录的简化形式。aEEG 将EEG 进行放大、过滤、振幅压缩、整合，形成以振幅形式出现的波谱带，随脑电背景活动电压的改变而变化[8]。aEEG作为一种床旁脑功能监测方法，操作方便且无创伤，可同步显示原始EEG，不受低电压的影响，能够直观反映出脑电背景活动的变化，监测结果易于判读、容易分析，逐渐应用于高危新生儿的床旁监护。且研究表明，即使对于胎龄<28 周的极早产儿或体质量低于1 000 g 的超低出生质量儿，aEEG 也具备安全性和临床可行性，几乎无不良事件发生[9]。在本次研究过程无1例不良事件发生，可见脑功能监测的安全性较高。
一般认为急性胆红素脑病多在血清胆红素水平>342 μmol/L新生儿中出现，但这并不是胆红素脑病发生的绝对阈值，合并早产这一高危因素的新生儿在较低胆红素水平也可能发生，有报道指出部分低出生体重儿甚至171～239 μmol/L即可发生，且早产儿经常在较低的胆红素水平就发生胆红素脑病[10]。在本次研究中发现，本科收治的合并高胆红素血症的早产儿，其胆红素水平在171～239 μmol/L之间者亦有发生胆红素脑病病例。可见胆红素水平的高低与胆红素脑病的发生有相关性，但存在个体差异，需要临床医生的综合判断。
目前胆红素脑病的诊断主要依据患儿有危险程度的高胆红素血症及典型的脑病表现；核磁共振依然是目前临床上用于胆红素脑病诊断较为成熟的辅助检查手段之一。急性胆红素脑病患儿在发病初至几周内进行核磁共振检查可表现为T1WI 的高信号，慢性胆红素脑病特征性的核磁共振表现为对称性的双侧苍白球和丘脑底T2WI 的高信号[11]。但是双侧苍白球T1WI 高信号在部分缺氧缺血性脑病也可出现，甚至是健康新生儿，加之苍白球信号增高仅由观察者肉眼观察、主观判断，受多种因素干扰，也无定量诊断标准。且在临床工作中发现核磁共振检查因不能在床旁完成，易受患儿疾病影响而难以在早期进行诊断。夏耀方和杨娟[12]等的研究发现,aEEG是早期监测高胆红素血症患儿脑功能的一项可行方式，能为NICU 内病情危重、需要呼吸支持的重度高胆红素血症患儿提供脑功能监测。本次研究亦发现我科收治胆红素脑病早产儿，尤其是胎龄小于30周，出生体重低于1500 g者，90%以上病例需要至生后3～4周才可离开病房外出完成该项检查，此时胆红素水平经过治疗常常已明显下降，故对早期的辅助诊断价值有局限。
姚丽萍[13]等的研究发现，胆红素脑病的发生与aEEG 的异常呈正相关关系,提示aEEG监测异常者胆红素脑病的发病率增高。本研究结果中亦提示aEEG在诊断早产儿胆红素脑病方面有较高的灵敏度和特异度。但另有研究表明，振幅整合脑电图在诊断早产儿脑损伤中虽能够获得较高诊断准确性，且对损伤的严重程度有较好的预测效果，但对患儿的损伤类型常常难以确诊[14]。赵丹[15]等的研究发现，aEEG对于新生儿胆红素脑病的早期诊断方面具有重要的临床研究价值，但作为单一检测手段时，其诊断效能略低。故本研究将两种检查手段相结合，发现aEEG 联合MRDWI可明显提高诊断符合率。
综上所述，本研究发现aEEG联合MRDWI在早产儿胆红素脑病的诊断和预后判断方面有良好的应用效果，建议将aEEG作为早期的检查诊断方法，头颅MRDWI作为后期诊断及随访的检查方法；两者联合应用更能提高诊断的准确性和敏感性，值得临床推广应用。
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