早产儿暂时性低甲状腺素血症(transient hypothyroxinemia of premature，THOP)是由于早产儿下丘脑-垂体-甲状腺轴负反馈机制不成熟、甲状腺合成分泌异常等原因所导致的暂时性的甲状腺功能低下，主要表现为甲状腺素(T4)水平的下降而不伴有促甲状腺激素(TSH)水平的升高[1-2]。研究报道的THOP发生率12%～64%不等，而且早产儿胎龄越小、出生体重越低，THOP发生率越高[3-4]。大量实验室研究提示，甲状腺素在肠道发育和出生后肠道成熟中发挥重要作用，甲状腺素不足会改变胃肠道的功能和代谢[5-7]。早产儿出现喂养困难、胃潴留、腹胀、便秘等喂养不耐受表现可能与其暂时性低甲状腺素血症有关，但目前尚无流行病学研究的证据。本研究旨在探讨在窗口期给予THOP早产儿短疗程、小剂量的左甲状腺素替代治疗，是否利于改善其喂养不耐受，优化胃肠道管理，缩短住院日等近期疗效。现总结资料，报告如下。
资料与方法
1. 一般资料：选择2016年6月—2018年10月在本院新生儿科住院，在生后第7天采用免疫化学发光法查静脉血促甲状腺激素(TSH)以及游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)水平确诊为THOP的早产低出生体重儿。本研究共纳入THOP早产儿60例，男35例，女25例，胎龄28～32周17例，32～34周31例，34～35周12例。我们按照随机数字表法将其分为两组：对照组30例，男18例，女12例；治疗组30例，男17例，女13例。比较两组患儿的胎龄、性别、出生体重等一般情况未见统计学差异(P>0.05)。
2. 纳入标准：(1)胎龄28～35周。(2)出生体重1 000～2 500 g。(3)确诊为THOP，诊断标准：血清总甲状腺素(TT4)或FT4水平降低，低于同胎龄同日龄第10百分位数以下，而TSH正常(一般不超过20 mU/L)。(4)存在喂养不耐受的表现，诊断标准：①喂养过程中出现频繁呕吐(≥3次/天)；②每日喂奶量不增或减少(持续超过3 d)；③出现胃潴留或胃排空差(潴留量超过上次喂奶量的1/3)；④腹胀；⑤胃内咖啡物，大便潜血阳性；符合其中一条即为喂养不耐受[8]。
3. 排除标准：(1)先天性甲状腺功能减低症患儿(TT4<77 nmol/L且TSH>20 mU/L)。(2)单纯低FT3综合征患儿。(3)伴有其他系统严重合并症(包括多发畸形、紫绀型先天性心脏病、新生儿坏死性小肠结肠炎、新生儿败血症、胆红素脑病者)，及母亲产前可能有影响妊娠结果的复杂疾病(如恶性肿瘤、甲状腺功能亢进或减低)的患儿。
4. 方法：两组患儿均给予呼吸管理、循环支持、抗感染、静脉营养、护理、保暖等基础生命支持治疗，以及胃肠管理包括早期微量喂养、口腔按摩刺激、非营养性吸吮、体位疗法等。从生后第7天采血检测甲状腺功能确诊为THOP后，治疗组加予左甲状腺素片(Merck Serono，注册证号：H20140052)5 μg/ kg·d，口服1次/天，每周抽血检测T4及TSH水平，直至T4恢复正常给予停用药物。
5. 观测指标记录：两组患儿治疗后采用美国贝克曼库尔特公司生产的全自动化学发光诊断试剂盒和全自动生化分析仪检测血清FT3、FT4、TSH水平，详细记录病情变化、每日液体出入量、每日进奶量、胃内残留量、体重及大小便、住院天数等情况，观察患儿喂养不耐受持续时间、恢复至出生体重时间、达全胃肠喂养时间及平均住院时间、药物的不良反应等指标，比较两组之间的差异。
6. 统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，正态分布的计量资料以
表示，组间比较采用两独立样本的t检验；计数资料采用率(%)表示，组间比较采用χ2 检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 两组THOP早产儿治疗后血甲状腺功能比较
治疗组给予小剂量左甲状腺素治疗后，两组患儿血清TSH和FT4水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组FT3水平(1.5 ± 0.4)pmol/L明显高于对照组(1.1 ± 0.3)pmol/L，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 两组THOP早产儿治疗后血甲状腺功能比较
组别例数FT3(pmol/L)∗FT4(pmol/L)TSH(mU/L)对照组301.1±0.322.3±9.64.9±2.1治疗组301.5±0.424.3±11.45.6±2.0
注：两组比较，*P<0.05
2. 两组THOP早产儿临床观察指标比较
与对照组相比，治疗组给予小剂量左甲状腺素后，其喂养不耐受持续时间、恢复至出生体重时间、达到全胃肠喂养时间、平均住院时间均明显缩短，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。治疗组在左甲状腺素使用过程中未发现有药物不良反应，药物对患儿的体温、心率、呼吸等也无明显影响。
表2 两组THOP早产儿治疗后临床观察指标比较
组别例数喂养不耐受持续时间(d)∗恢复出生体重时间(d) ∗达到全胃肠喂养时间(d)∗平均住院时间(d) ∗对照组3014.3±6.610.18±1.818.4±2.630.8±2.3治疗组3011.5±7.18.9±1.815.6±2.623.3±2.0
注：两组比较，*P<0.05
讨论
随着新生儿医学的不断进步及早产低体重儿存活率不断上升，早产儿的营养管理面临新的挑战。早产低体重儿不仅易发生喂养不耐受，影响其生长发育[8]，而且延长了住院时间，增加了家庭和医疗机构的负担。由于早产儿的甲状腺发育未完善以及发病相关甲状腺功能障碍，早产低体重儿往往伴有暂时性低甲状腺素血症(THOP)，且胎龄越小，体重越轻，生后应激反应持续时间越长，高水平的TSH不能有效地刺激T3、T4反应性升高，血清T4、FT3、FT4水平变低[9]。近年来研究发现，甲状腺素在肠道发育和出生后肠道成熟中发挥重要作用，而甲状腺素不足会改变胃肠道的功能和代谢。所以，对于暂时性低甲状腺素血症早产儿的肠内营养更应该受到重视。
肠道作为甲状腺激素的贮存池和激素活动的调节器，甲状腺素在肠道发育和成熟中具有重要作用。甲状腺疾病通常影响胃肠道系统，甲状腺功能减退症与胃肠道疾病有着错综复杂的关系[10]。甲状腺素影响包括葡萄糖在内的物质在小肠内的运输[11]，改变胃肠道的代谢和功能。Fabiyi[7]等通过切除大鼠的甲状腺模拟甲状腺功能减退症，研究甲状腺素替代治疗对部分胃肠道器官的影响。实验发现，甲状腺功能减退，大鼠的小肠长度、直径明显缩短，肠壁厚度增加，肠道绒毛长度和窝深较小，甲状腺功能减退时肠腔葡萄糖转移较少，而甲状腺素治疗后葡萄糖转运增加。结果证实，甲状腺功能减退症降低了小肠吸收的形态学变量作为降低小肠转移能力的机制，而甲状腺素替代增加了这些变量作为增加小肠转移能力的机制。胃饥饿素等肠道激素是重要的食欲和能量调节肽，具有重要的促食作用，能增加食物摄入，使体重增加和脂肪生成，有研究发现胃饥饿素等肠道激素与TSH、FT3、FT4有显著相关性，甲状腺激素参与肠道激素的代谢调节[12]。本研究结果发现，对于暂时性低甲状腺素血症的早产儿在常规治疗基础上加予小剂量左甲状腺素(5 μg/kg·d)可明显提高其FT3水平，并且显著缩短喂养不耐受持续时间、恢复出生体重时间、达到全胃肠喂养时间、喂养过渡时间及住院时间。这与国内有些报道的结果相似，例如陈咏鸽等[13]做过相关研究，发现小剂量的甲状腺素能改善早产儿的喂养不耐受。徐景武等[14]报道，THOP早产儿补充小剂量的甲状腺素能缩短静脉营养、喂养不耐受持续时间及住院时间等。由此可见，左甲状腺素既可增加早产儿吃奶后肠道消化功能、促进胃肠蠕动，同时可促进婴幼儿神经肌肉系统的发育，强化其持续吸吮力，推动胃肠发育成熟。所以本研究认为病理状态下早产儿T3、T4明显降低时，应短期、适量补充甲状腺素，既可预防脑损害的产生，又有利于原发病的康复。
综上所述，采用小剂量、短疗程左甲状腺素口服有利于早产低体重儿胃肠功能成熟，有利于早产儿后期顺利喂养，缩短早产儿经口喂养过渡时间，促进其体质量提升，改善喂养质量，缩短喂养不耐受持续时间，降低平均住院日，近期效果满意。另外，根据脑肠轴理论体系，小剂量、短疗程左甲状腺素口服进一步完善了早产儿肠道成熟管理措施，有利于改善神经系统远期预后，提高患儿的生存质量。
1 La Gamma EF,Paneth N.Clinical importance of hypothyroxinemia in the preterm infant and a discussion of treatment concerns.Curr Opin Pediatr,2012,24:172-180.
2 Iijima S.Current knowledge of transient hypothyroxinemia of prematurity:to treat or not to treat? J Matern Fetal Neonatal Med,2018,22:1-7.
3 Chung HR,Shin CH,Yang SW,et al.High incidence of thyroid dysfunction in preterm infants.Korean Med Sci,2009,24:627-631.
4 Goissen C,Fontaine C,Braun K,et al.Prospective study at 1week of life of thyroid function in 97 consecutive pre-term newborns under 32 weeks of gestation.Arch Pediatr,2011,18:253-260.
5 Hodin RA,Chamberlain SM,Upton MP.Thyroid hormone differentially regulates rat intestinal brush border enzyme gene expression.Gastroenterology,1992,103:1529-1536.
6 Hodin RA,Shei A,Morin M,et al.Thyroid hormone and the gut:selective transcriptional activation of a villus-enterocyte marker.Surgery,1996,120:138-143.
7 Fabiyi TD，Fasanmade AA.Effects of Hypothyroidism and Exogenous Thyroxine on Gastrointestinal Organs of Rat.Niger J Physiol Sci,2015,30:59-64.
8 夏红萍,朱建幸.早产儿喂养不耐受.中国实用儿科杂志,2015,30:95-99.
9 蒋翔,江剑辉,李蓓,等．分娩方式出生体重和胎龄对新生儿甲状腺功能低下初筛结果影响研究.中国实用儿科杂志,2013,28:866-867.
10 Kyriacou A,McLaughlin J,Syed AA.Thyroid disorders and gastrointestinal and liver dysfunction:A state ofthe art review.Europ J Intern Medic,2015,26:563-571.
11 Fabiyi TD,Arigi QE,Sanya JO,et al.Effects of Thyroidectomy and Thyroxine on Glucose Transport Capacity in the Jejunum and Ileum of Rat.Afr J Biom Res,2014,17:119-125.
12 Emami A,Nazem R,Hedayati M.Is association between thyroid hormones and gut peptides,ghrelin and obestatin,able to suggest new regulatory relation between the HPT axis and gut?.Regulatory Peptides,2014,189:17-21.
13 陈咏鸽,胡红梅.小剂量甲状腺素片在早产儿喂养不耐受治疗中的价值.深圳中西医结合杂志,2016,26:89-90.
14 徐景武,刘丽君,戴怡蘅.小剂量左甲状腺素治疗早产儿暂时性低甲状腺素血症疗效观察.临床和实验医学杂志,2014,13:650-652.