·综述·
神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是受孕后第21天至第28天胎儿神经管缺陷闭合受阻所致的一类严重的致死性先天畸形，主要表现为脊柱裂、无脑儿、脑膨出等，严重威胁新生儿健康[1]。正常情况下，育龄妇女每日服用0.4 mg叶酸，在12周后红细胞叶酸浓度才能达到预防NTDs的最低水平，服用叶酸的开始时间和频率直接影响孕母体内叶酸水平，从而影响着胚胎神经管的发育[2]。研究已经证实，育龄妇女从孕前3个月到孕后前3个月每天服用0.4 mg叶酸能够降低50%～80%的神经管缺陷发病率[3]，我国也针对叶酸增补实施了相应干预措施。2009年，我国原卫生部启动“增补叶酸预防神经管缺陷”重大公共卫生项目，为农村户籍有生育计划的妇女免费提供叶酸增补剂，随后城镇户籍妇女也被纳入发放对象，并在《2010年增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》中提出了叶酸服用率达到70%的计划目标[4]。我国《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017)》建议无高危因素的妇女从可能怀孕或孕前至少3个月开始，每日增补0.4 mg(II-IA)或0.8 mg叶酸(IA)，直至妊娠满3个月[4]。随着增补叶酸预防神经管缺陷系列项目的推广，全国出生缺陷监测数据显示，我国神经管缺陷发病率呈下降趋势，从1996年的13.6/10 000降至2011年的4.5/10 000[1]。然而，在妊娠28周以上的患者中，由于严重的不良妊娠往往在妊娠28周之前终止，NTDs的报告患病率比实际总患病率低66.0%[5]。除此之外，对我国5省育龄妇女的调查显示，我国妇女的血浆叶酸水平和膳食叶酸摄入量均不理想，远达不到最佳的NTDs预防效果[6]。叶酸干预项目显著提升了我国孕妇的叶酸服用率，但是否能达到国家卫生健康委员会70%的依从性目标？叶酸正确服用率的影响因素有哪些？本文就上述科学问题研究的最新进展予以综述。
叶酸增补项目最先在西方国家得到推广，但其正确服用率并不理想。2005年澳大利亚的研究显示，叶酸服用剂量和时间均符合推荐指南的孕妇为30%[7]。荷兰通过药剂师推广叶酸增补剂，高文化水平妇女叶酸服用率可达63%，但只有51%的妇女能够在推荐增补期内全程服用叶酸[8]。2009年对来自18个欧洲国家的22 925名妇女的调查数据表明，21%的妇女在准备怀孕期间会每天增补叶酸[9]。
自我国颁布叶酸增补条令以来，国内学者也对我国妇女的叶酸增补情况和项目落实效果展开了多项调查研究。由于增补叶酸预防神经管缺陷项目的实施，安徽省叶酸服用率从2011年的76.9%上升到2015年的89.9%[10]，但许多地区的叶酸正确服用率依然不容乐观。2010年，一项对甘肃、青海、江西省5个县的孕妇叶酸服用状况调查，将叶酸规范服用定义为孕前3个月至孕早期3个月连续服用叶酸，三省叶酸规范服用率分别为11.1%、13.3%、16.7%[11]。2010年—2012年面向中国31个省、自治区、直辖市农村妇女的调查将叶酸规范服用定义为自我报告从孕前3个月至孕早期3个月每天坚持服用叶酸，规范服用叶酸率为37.9%[12]。在2012年—2013年对山西省太原市孕妇的研究中，叶酸服用依从定义为怀孕前即服用小剂量(0.4 mg/d)叶酸，从开始服用至怀孕前3个月的天数中服用天数占80%及以上；20.3%的孕妇从末次月经3个月前开始服用叶酸[13]。在2014年对1 925例城镇孕妇的调查中，规范服用叶酸为至少在孕前3个月服用叶酸，服用频率满足10天内服用8天以上，规范服用率为14%[2]。在对安徽省增补叶酸项目效果的评估中，叶酸服用依从为孕前3个月到孕后3个月，每天剂量≥0. 4 mg，每周服用≥5 d，且服用时间≥1个月。自项目开展以来，叶酸服用依从率从2011年的52.2%升至2015年的63.0%，由于调查对象来自各抽样点的产前保健门诊，其叶酸服用率和依从率高于当地平均水平[10]。
上海、天津、北京作为国内典型的发达城市，叶酸正确服用率并未与其他地区显示出明显差异。2008年—2009年，在上海市闵行区251名分娩的孕妇中，叶酸的有效服用(孕前即开始服用且服用时间至少1 个月)率为40.2% [14]。2011年—2013年，天津市妇女中完全按医嘱定时定量服用的人数占34.2%[15]。2013年—2015年对北京市延庆区的研究将叶酸服用依从定义为从怀孕前开始服用，且从开始服用至怀孕前3个月的天数中服用天数占80%及以上，8 580例孕产妇的叶酸依从率为45.4%[16]。2016年对北京市郊区妇女的研究显示，在记得叶酸服用天数的妇女中，孕前3个月开始服用的仅占8.0%[17]。在对北京市高知地区的调查中，正确服用叶酸为孕前1～3个月开始服用叶酸且坚持每天服用，44.7%的孕妇能正确增补叶酸[18]。北京市高知地区孕妇叶酸相关知识知晓率远高于农村地区和国内其他发达城市或县区孕妇，但能正确服用叶酸的孕妇依然较少，知识、信念与行为存在脱离[18]。
由上述数据可见，全世界妇女围孕期叶酸正确服用率均不容乐观，国内各地的正确服用率大多集中在10%-35%的较低水平；在发达城市，正确服用率与西方国家较为相似，但依然偏低。由于正确服用的定义不同、调查对象存在选择偏倚、部分研究样本量较少，相关研究的数据结果变异较大。
1.妇女自身因素。年龄是影响孕妇服用和规范服用叶酸的因素之一。对后代出生缺陷的孕妇进行的抽样调查显示，<30岁组孕前叶酸增补剂服用率(38%)显著低于≥30岁组孕妇(48%)[19]。孕妇年龄25～35岁和>35岁的叶酸规范服用率分别是年龄<25岁的2倍和3.6倍[2]。
部分研究认为经产妇是叶酸服用的保护因素。对北京郊区妇女的研究显示，分娩次数越多，越有利于服用叶酸(经产妇1次OR=1.6；经产妇≥2次OR=2.4)[17]。也有研究指出，经产妇是叶酸服用的危险因素。在山西省出生缺陷高发地区，初产妇的叶酸服用率高于经产妇(OR=1.35)[20]。
意外妊娠对孕妇叶酸规范服用的影响更为显著。我国意外怀孕发生率从20.6%到39.6%不等[2,21-23]，欧洲的研究显示平均40%以上的怀孕为意外怀孕[24]。在山西省城镇孕妇中，非意外妊娠的叶酸规范服用率是意外妊娠的3.80倍[2]。在对1992年—2001年约20个(主要是西方)国家的研究进行的系统回顾中，孕妇叶酸补充剂使用率分布在0.5%～52%；意外怀孕率分布在10%～78%，是叶酸使用率下降的重要原因之一[25]。
2.社会、经济、环境因素。国内外研究均已提示受教育程度是孕妇服用和规范服用叶酸的影响因素。在具有NTDs生育史的妇女中，大学以上学历和大学以下学历妇女叶酸增补剂服用率分别为57.1%、20.2%[19]。丈夫文化程度为高中或中专和大专及以上的叶酸规范服用率分别是文化程度在初中及以下的1.26倍和1.80倍[2]。对再生育妇女的调查表明，受教育程度高的妇女叶酸服用依从性更好，受教育程度是影响目标人群对叶酸知识知晓水平及叶酸服用依从性的重要原因[26]。
暂未有学者围绕经济因素对孕妇叶酸正确服用展开研究。但已有研究表明，家庭年收入≥30 000美元组的产妇叶酸服用率显著高于<30 000美元组产妇(OR=2.9)[19]。
医疗检查伴随的健康宣教能够有效提高孕妇叶酸增补意识及相关行为。研究显示，孕前进行优生健康检查的孕妇叶酸规范服用率高(OR=2.1)，做过婚检的孕妇叶酸规范服用率是没做过婚检的1.58倍，受孕前需要进行医学监测或治疗的妇女其叶酸补充更为频繁[2,27-28]。
3.对叶酸增补的知识与信念。对叶酸增补重要性、正确方法、信任程度均会影响孕妇的叶酸增补行为。研究结果显示，有效依从行为的影响因素有知晓叶酸作用、对服用叶酸的态度、家人的态度及专业人员的科学健康宣教[29]。大部分孕妇知晓增补叶酸的必要性，但同时有过半的孕妇对不服用叶酸分娩健康婴儿存在侥幸心理[22]。
已有研究多围绕叶酸服用的影响因素展开，叶酸正确或规范服用的影响因素少有涉及。其中与叶酸正确或规范服用影响因素相关的研究，对叶酸正确服用或规范服用并未给出较为统一的定义。应深入探究叶酸正确服用的影响因素，为更具针对性地提高孕妇叶酸正确服用率提供线索。
有研究显示，通过添加叶酸强化主食可以更有效地预防神经管缺陷[24]，强制强化叶酸已成为未来增强NTDs预防效果的主体趋势。目前，全世界已有81个国家或地区立法，要求采用叶酸强化至少一种谷物主食[30]。巴西自2005年叶酸强化实施以来，由脊柱裂和无脑畸形导致的胎儿死亡率分别降低了27.3%和30%；南卡罗莱纳州进行叶酸强化以后，2009年神经管缺陷的发病率比1992 年下降了58%[1]。对八项研究meta分析发现，叶酸食品强化后NTDs发病率降低了46%[31]。但在欧盟，针对食品强化的国家法规仍然差异很大。在英国、爱尔兰、西班牙等国家，自愿增补已开展数年，但在丹麦、芬兰和瑞典，自愿增补是受限或不被允许的[32]。我国也在叶酸食品强化方面有所实践。2002年，国家粮食局联合原卫生部开展的试点工作显示，食用营养强化面粉的农村妇女血清叶酸水平明显提高[1]。虽然主食强化叶酸策略有所成效，但其在国内的推广仍然存在问题。
自针对预防NTDs的叶酸干预项目实施以来，国内外孕妇的叶酸服用率虽然显著上升，但正确服用率长期处于较低水平。影响叶酸正确服用的因素主要有妇女自身的年龄、产次、意外妊娠因素，社会、经济、环境因素，以及对叶酸增补的知识与信念。面临叶酸正确服用率难以提高以至NTDs预防效果欠佳的现状，强制强化叶酸策略已成为未来主体趋势，目前虽初见成效，但暂未能全面推广。开展叶酸正确服用率及其影响因素的深入研究，将有利于科学性、可行性、有效性兼具的预防NTDs叶酸干预政策的制定。
1 李方,林茜.增补叶酸预防神经管缺陷:研究进展与展望.中国儿童保健杂志,2015,23:1166-1168.
2 杨爽,刘宇龙,党文珊,等.山西省城镇孕妇叶酸服用现况及其影响因素分析.中国计划生育学杂志,2018,26:1019-1023.
3 Abu-Hammad T,Dreiher J,Vardy DA,et al.Physicians′ knowledge and attitudes regarding periconceptional folic acid supplementation:a survey in Southern Israel.Med Sci Monit,2008,14:262-267.
4 围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南工作组,任爱国,张雪娟,等.围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南(2017).中国生育健康杂志,2017,28:401-410.
5 李凯,何祥波,张乐,等.山西省两县妇女孕28周前终止妊娠对神经管缺陷总患病率的影响.中华流行病学杂志,2012,33:509-512.
6 Zhao Y,Tian ZY,Cao Y,et al.Plasma folate status and dietary folate intake among Chinese women of childbearing age.Matern Child Nutr,2010,5:104-116.
7 Conlin M,Maclennan JL.Inadequate compliance with periconceptional folic acid supplementation in South Australia.Aust N Z J Gyn,2010,46:528-533.
8 孙喜红,王志萍,赵仲堂.增补叶酸预防神经管缺陷效果及其影响因素.中华疾病控制杂志,2009,13:568-572.
9 Johannes B,Ariane VS,Ralf B.Women′s awareness and periconceptional use of folic acid:data from a large European survey.Int J Womens Health,2013,5:201-213.
10 计国平.安徽省增补叶酸预防神经管缺陷项目的效果评估.中国妇幼保健,2017,32:2821-2823.
11 张晴晴,李芝兰,薛红丽,等.240例孕妇叶酸服用状况调查.中国生育健康杂志,2011,22:155-156,158.
12 陈京,张世琨,王巧梅,等.2010至2012年中国农村孕早期妇女叶酸服用状况调查.中华医学杂志,2016,96:1215-1219.
13 郝永秀,张雪娟,宋志娇,等.太原市孕妇叶酸服用依从性及其影响因素分析.中国生育健康杂志,2015,5:471-472,475.
14 毕岚,林放,王丽丽.围孕期妇女叶酸服用影响因素分析.临床研究,2016,24:4-6.
15 孙奎奎,刘建玲.天津市某区准备妊娠及孕期妇女服用叶酸情况及其影响因素分析.长治医学院学报,2017,31:35-38.
16 戴春香.孕前孕早期叶酸服用率和依从率对妊娠结局的影响.中国保健营养,2018,28:109.
17 靳荣荣,曲翌敏,李娟娟,等.北京市郊区育龄妇女叶酸服用现状调查.中华流行病学杂志,2017,38:1347-1351.
18 王战,张乐,闫会娜,等.北京市高知地区孕妇增补叶酸的知信行现况调查.中国妇幼健康研究,2017,28:1272-1275.
19 张乐,李智文,任爱国,等.影响育龄妇女叶酸增补的因素.国外医学妇幼保健分册,2003,:328-330.
20 任秀芳,张乐.1635例山西省出生缺陷高发地区孕早期妇女服用叶酸情况及影响因素分析.中国生育健康杂志,2017,28:253-255.
21 李文静,杨文方,曾令霞,等.延安育龄妇女出生缺陷KAP调查及其影响因素分析.中国妇幼健康研究,2017,28:797-801.
22 王淑良,章娟,段志光.太原市孕妇叶酸服用知、信、行调查分析.中国健康教育,2015,31:379-382.
23 徐亚男,吴艳乔,吕行,等.四川省孕期妇女叶酸的认知、服用状况及影响因素分析.现代预防医学,2013,40:3009-3011.
24 Czeizel AE.Folic acid:a public-health challenge.Lancet,2006,367:1352-1361.
25 Ray JG,Singh G,Burrows RF.Evidence for suboptimal use of periconceptional folic acid supplements globally.BJOG,2004,111:399-408.
26 白继庚.再生育妇女叶酸服用的依从性及影响因素研究.中国生育健康杂志,2018,29:34-36.
27 谢璐璐,朱清,刘畅,等.甘肃省育龄妇女叶酸服用依从性及影响因素调查.中国预防医学杂志,1-3.
28 Tort J,Lelong N,Prunet C,et al.Maternal and health care determinants of preconceptional use of folic acid supplementation in France:results from the 2010 National Perinatal Survey.BJOG,2014,120:1661-1667.
29 刘鹏,白亚娜,胡晓斌,等.孕产妇服用叶酸有效依从行为影响因素的logistic回归分析.中国卫生统计,2012,29:113-114,117.
30 Food Fortification Initiative.Global Progress.http://www.ffinetwork.org/global_progress/.Accessed February 1,2019.
31 Blencowe H,Cousens S,Modell B,et al.Folic acid to reduce neonatal mortality from neural tube disorders.Int J Epidemiol,2010,39:i110-i121.
32 Fletcher RJ,Bell IP,Lambert JP.Public health aspects of food fortification:a question of balance.P Nutr Soc,2004,63:605-614.