胎儿生长受限(fetal growthrestriction,FGR)是指胎儿应有的生长潜力受损，主要表现为出生体重低于同胎龄应有体重的第10 百分位数以下或者低于其平均出生体重两个标准差，是围产儿患病率和病死率的主要原因，占围产儿死亡率的30%，FGR新生儿死亡率为正常体重儿的4～6倍[1]。FGR不仅是胎儿宫内缺氧死亡的主要原因，还与成人高血压、心血管疾病、II型糖尿病及代谢性疾病等有关。此病在妊娠晚期治疗效果欠佳，如能早期识别，及时干预、处理，对改善预后非常重要。但目前缺乏对FGR的早期预测指标及有效的预防性干预措施。随着中国早孕期唐氏筛查的普及，能否尽早利用唐氏筛查标记物对FGR进行预测，以便为临床早期干预提供依据。另外，目前临床超声胎儿发育指标一般仅报告具体数值，如结合早孕期唐氏筛查及孕早期超声参数预测FGR，这些能否提高临床诊断能力，也存在争议。本研究通过检测湖南省妇幼保健院988例孕妇妊娠10+0～13+6周血清中唐氏筛查标记物PAPP-A水平及超声下胎盘体积，以探讨其早期预测FGR的价值。
资料与方法
1. 资料来源：选择2017年1月—2018年6月在湖南省妇幼保健院产科行常规产前检查并分娩的孕妇，根据新生儿出生体重分为胎儿生长受限(FGR)组(193例)及对照组(795例)，FGR的诊断标准参照谢幸和孔北华主编的第9版《妇产科学》中FGR的诊断标准[2]。
纳入标准包括单胎、孕前3个月内孕妇无服药史及射线接触史、既往无不良孕产史、无高血压、糖尿病、肾病等妊娠并发症及合并症。
排除标准包括多胎妊娠、药物依赖、胎盘早剥、子痫前期等。
2. 方法：所有孕妇于妊娠10+0～13+6周空腹抽取肘静脉血5 ml，行早期唐氏筛查，采用化学发光方法检测血清妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A)水平，由于孕妇血清PAPP-A浓度在各孕周呈偏态分布，所以平均数用中位数(Median)表示，并计算PAPP-A中位数倍数(Multiples of the median,MoM)，将正常参考值范围定为0.5～2.5 MoM。
采取Voluson 730 Expert超声诊断仪(GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA)，由具有5年以上产科超声诊断经验的医师负责入选胎儿的超声检查。超声检查方法包括(1)胎儿检查方法。采用经腹壁二维超声探头测量胎儿头臀长度，心率和颈项透明层(nuchal translucency ,NT)厚度，观察胎儿脑中线及脉络丛、胃泡、膀胱、脐带入口、四肢等主要结构，以除外严重胎儿畸形。(2)胎盘检查方法。胎儿基础测量后用三维超声观察胎盘结果，调整探头显示胎盘最大直径并固定探头，将三维容积感兴趣区覆盖整个胎盘，整个扫描过程约10～15 s，储存图像于硬盘后期分析。
3. 统计学处理：采用SPSS18.0 软件进行统计学处理，计量资料采用均数±标准差表示，两组计量资料的比较采用t检验或校正t检验，计数资料的比较采用卡方检验。并绘制受试者工作特征(ROC)曲线，计算曲线下面积(AUC)并进行联合指标的FGR的预测。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组孕妇及新生儿一般资料的比较：两组孕妇的年龄、体重及身高比较，差异均无统计学意义；而分娩天数及新生儿体重、5 min Apgar评分、脐动脉pH比较，差异均有统计学意义。见表1。
2.两组孕妇血清学指标及超声各参数比较：胎儿生长受限组妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)MoM值及胎盘体积均明显低于对照组，差异有统计学意义；两组的胎儿颈项透明层厚度、胎盘血管化血流指数、胎盘血流指数、胎盘血管指数、子宫动脉搏动指数等比较，差异无统计学意义。见表2。
3. PAPP-A MoM、胎盘体积及两者联合的ROC曲线：以PAPP-A MoM、胎盘体积及两者联合预测因子作为检验变量，绘制ROC曲线，PAPP-AMoM、胎盘体积及两者联合的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.818、0.799、0.868，敏感度分别为69%、86%和88%，特异度分别为12%、31%和30%。见图1。
讨论
FGR是产科常见的并发症之一，是围产期死亡及发病的主要原因，影响新生儿近期预后及远期健康。FGR妊娠晚期治疗效果欠佳，如能及早地预测其发病风险，有助于尽早及时地治疗，降低并发症的发生。因此，寻找预测胎儿生长受限的临床指标很有必要。目前尚无关于妊娠早期预测FGR的良好指标，本研究的主要目的是分析早孕期超声各参数及血清中唐氏筛查标记物PAPP-A与FGR之间的关系，了解这些参数是否可用于预测FGR。
1. 胎盘体积与FGR的关系：在过去的十年，在进行早期唐氏筛查时，通过彩超测量胎儿颈项透明层厚度(NT)成为主流，近些年来，已有一些产科医生应用超声测量NT的同时，测量胎盘体积来评估胎儿宫内发育。研究显示，孕前糖尿病的女性早孕期胎盘体积偏小，在妊娠合并子痫前期的孕妇中发现了类似的胎盘改变[3]。但评估FGR早孕期胎盘体积的研究相对较少，有研究认为早孕期胎盘体积与FGR的发生无关[4-5]。González-González等[6]研究指出胎盘体积是FGR的独立预测因子，Schwartz等[7]通过超声获得了FGR早孕期胎盘的所有形态学参数，包括胎盘体积，得出了与González-González等[6]一致的结论。本研究显示，FGR组胎盘体积明显小于对照组，差异有统计学意义。FGR患者胎盘体积偏小被认为是胎盘发育障碍的宏观体现,胎盘的运转能力和胎盘的大小呈正比，胎盘体积减少，胎盘交换表面积及扩散能力降低限制氧气和营养物质的转移，导致FGR。这可能与FGR患者胎盘组织中Bax、XIAP、GCMa、Syncytin、bcl-2、Caspase-3蛋白及母血和脐血血清中PLGF和Activin A等多种凋亡及免疫相关因子表达上调，使其凋亡增加，细胞分化减少，导致细胞功能受损和胎盘发育不良有关[8]。
表1 FGR组与对照组一般资料比较
组别例数年龄(岁)体重(kg)身高(cm)分娩天数(天)出生体重(g)5 min Apgar评分(分)脐动脉PH值FGR组19330.2±3.656.8±6.1160.0±3.8268.2±12.4∗1 918±161.5∗9.5±0.9∗7.2±0.2∗对照组79530.3±3.656.7±6.1160.1±3.8271.8±8.0 3 196.8±263.89.9±0.47.2±0.0
注：与对照组比较，*P<0.05
表2 FGR组及对照组血清学指标及超声各参数比较
组别例数胎儿颈项透明层厚度(mm)PAPP-AMOM胎盘体积(cm3)胎盘血管化血流指数胎盘血流指数胎盘血管化指数子宫动脉搏动指数FGR组1931.6±1.01.0±0.1∗53.5±9.6∗4.4±0.245.9±1.88.4±0.22.0±0.2对照组7951.6±1.01.1±0.1 70.5±3.9 4.4±0.246.0±1.88.4±0.22.0±0.2
注：与对照组比较，*P<0.05
图1 不同指标预测FGR的ROC曲线
2.PAPP-A 与FGR的关系:PAPP-A是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白，主要由胎盘合体滋养层细胞、蜕膜细胞合成并分泌进入血循环，且随着孕周逐渐增多，在早孕阶段，母血中即可监测到。当其他妊娠相关蛋白水平开始下降时，母血PAPP-A水平仍在升高，它是唯一的一种在母血中浓度最高、羊水中次之、胎血中不含有的妊娠蛋白。目前，PAPP-A在临床上主要用于21-三体、18-三体的筛查。研究指出，妊娠早期唐氏筛查血清学标记物PAPP-A可有效预测FGR，FGR组PAPP-A MoM值低于对照组[9-10]。本研究得出类似结论。妊娠早期低PAPP-A值与出生体重的病理学变化密切相关。这可能是胎儿生长受限时胎盘发育不良，影响PAPP-A的产生和分泌，使其对胰岛素样生长因子(IGFs)的正向调节作用减弱，IGFs活性降低；PAPP-A低值反过来又可影响胎盘及胎儿的生长发育[11]。检测孕妇血清中PAPP-A的水平可直接了解胎盘功能，间接反映胎儿宫内发育的情况。测定母血清PAPP-A的水平可作为判定胎盘功能及估计胎儿发育的一项辅助指标。
3.胎盘体积、PAPP-A预测FGR：研究指出，FGR的筛查单独使用孕产妇特征、胎儿宫内参数和血清生化指标是非常不可靠的，强调了各参数结合的重要性[10]。Collins等[12]指出在早孕期间胎盘体积测量可以预测胎儿生长受限，其相关性可以达到52.5%。其联合孕妇血清PAPP-A水平可以预测30%的FGR[13]。本研究胎盘体积在预测FGR的AUC值为0.818，其敏感度为69%，特异性为12%。检测PAPP-A时参考了早孕期唐氏筛查风险评估过程，先将血清标记物浓度转换为MoM，消除PAPP-A随着孕周变化的影响。PAPP-A在预测FGR的AUC值为0.799，灵敏度为86%，特异度31%。将胎盘体积及PAPP-A两因子联合预测FGR，其AUC值0.868，灵敏度可提升至88%，特异度30%。与单独使用胎盘体积或PAPP-A作为预测因子相比，PAPP-A及胎盘体积联合预测价值优于单独的预测。但由于本研究为单中心研究，病例较少，可能会对预测价值产生影响，基于本研究初步结果，后期考虑需要进行多中心大样本的研究，同时还需进行标准化前瞻性和纵贯研究，以期寻找更有价值的预测因子。
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