妊娠期高血压疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP)是孕产妇妊娠期特有的一种疾病，以水肿、蛋白尿及高血压为主要临床症状，且常引发肾功能衰竭等严重的并发症[1]。孕妇发病时常可导致早产、产后大出血等不良妊娠结局，且严重危害母婴健康，甚至造成死亡[2]。因此早期诊断疾病并对其严重程度进行判断，有助于临床早期干预及治疗，对降低不良妊娠结局的发生具有重要意义。目前，蛋白尿作为衡量HDCP孕妇病情严重程度及预测妊娠结局的重要指标，而24 h尿蛋白水平是评价尿蛋白含量的金标准[3]。然而，临床检测24 h尿蛋白时存在不足。相关研究表明，尿蛋白/肌酐比值(ACR)可用于评估尿蛋白排出情况[4]。目前，关于ACR与HDCP早期诊断及妊娠结局的关系尚未阐明，本文旨在探讨ACR与HDCP孕妇疾病严重程度及妊娠结局的关系，为临床早期诊断与治疗提供参考。
资料与方法
1.一般资料：选取本院2016年2月至2017年1月接诊的HDCP患者72例作为HDCP组，所有HDCP孕妇均符合相关诊断标准[5]，年龄23～32岁，平均(27.3±4.6)岁，孕周为33～40周，平均(37.9±3.6)周。另选取同期接受健康产检的孕妇68例作为正常组，年龄22～32岁，平均(25.8±4.3)岁，孕周为32～40周，平均(37.3±3.1)周。纳入标准包括(1)两组研究对象均为单胎妊娠；(2)无高血压病史；(3)无贫血及其他心血管疾病史；(4)近期无服用降血压药物。排除标准包括(1)患有免疫性疾病；(2)糖尿病史；(3)患有严重肝肾疾病；(4)严重心血管系统疾病患者。两组孕妇一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。
2.样本采集：
(1)血液样本。所有研究对象均于入组次日清晨，抽取外周静脉血9 ml并置于EP管中，离心后吸取血清于另一EP管中，将其置于-20℃保存待测。
(2)尿液样本。所有受试者均先留取中段尿，排空膀胱后开始计时留取24 h尿液，第1次随机中段尿作为检测ACR的尿液样本，24 h尿液作为检测24 h尿蛋白的标本，期间记录24 h尿量并将24 h尿液混合均匀，吸取10 ml并以2 500 r/min离心，10 min后吸取上清液检验。
①检测24 h尿蛋白与ACR。采用免疫比浊法检测两组受试者24 h尿蛋白，应用日立公司生产的D7600自动分析仪检测ACR。
②生化指标的检测。应用免疫定量分析仪与全自动生化仪及其配套试剂检测两组孕妇血清超敏C反应蛋白(CRP)、血清尿酸及钙离子水平，主要采用胶体金法测定CRP水平，酶法测定尿酸含量、OCPC法检测钙离子水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组孕妇妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)与血管内皮生长因子(VEGF)水平。
3.观察指标：观察HDCP孕妇的母婴结局，包括剖宫产、胎膜早破、羊水过多、产后出血的发生率，并观察HDCP孕妇新生儿窒息、巨大儿、胎儿窘迫、低血糖及高胆红素血症的发生率。胎儿窘迫判断标准为胎心率大于160 bpm或小于120 bpm，新生儿窒息判断标准为新生儿1min Apgar评分≤7分。根据HDCP孕妇ACR中位值，将高于中位值作为HM组，共47例；低于中位值作为LM组，共25例，观察并比较其与HDCP孕妇妊娠结局的关系。
4.统计学处理：应用统计学软件SPSS 21.0对数据进行分析，计量资料符合正态分布的数据均以
表示，两组间比较采用t检验；计数资料用[例(%)]表示，采用χ2检验；Pearson法对各参数进行相关性分析；采用Logistic多元回归分析法对HDCP孕妇妊娠结局的影响因素进行分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.两组孕妇一般资料比较：HDCP组孕妇24 h 尿蛋白、尿酸、CRP、PAPP-A与VEGF水平均高于正常组，而钙离子含量低于正常组，差异均有统计学意义。两组孕妇的年龄、孕周比较，差异均无统计学意义。见表1。
2.两组孕妇ACR比较、ACR与HDCP孕妇生化指标的相关性：两组孕妇ACR存在明显差异，HDCP组孕妇ACR[(1.58±0.22)g/mol]高于正常组[(0.68±0.24)g/mol]，差异有统计学意义。HDCP孕妇生化指标与ACR相关性分析结果显示，ACR与24 h 尿蛋白、尿酸、CRP、PAPP-A及VEGF水平呈正相关(r=0.544、0.594、0.323、0.426、0.574，P<0.0001)，而与钙离子含量呈负相关(r=-0.613，P<0.0001)，差异均有统计学意义。
3. HDCP孕妇ACR与妊娠结局的关系：HM组孕妇剖宫产、胎膜早破、羊水过多、产后出血、巨大儿、胎儿窘迫、新生儿窒息、低血糖、高胆红素血症的发生率高于LM组，差异均有统计学意义，见表2。
4.影响HDCP孕妇妊娠结局的多因素分析：将影响HDCP孕妇妊娠结局的相关因素进行Logistic分析，结果显示，CRP、PAPP-A水平及ACR均为影响HDCP孕妇妊娠结局的危险因素，见表3。
讨论
HDCP是孕妇妊娠中晚期常见的一种特殊疾病，病因主要为孕妇出现全身小动脉痉挛并促使管腔狭窄，进而增加外周血管周围阻力，同时可损伤血管内皮组织并增加血管通透性进而引起孕妇体液及蛋白渗漏[6]。HDCP发生时可降低肾小球滤过膜的电荷屏障及肾小管重吸能力最终导致终尿中蛋白质含量升高，严重时还可引发肾功能衰竭等其他并发症[7]。早期诊断并实时监测HDCP孕妇病情十分重要，同时对疾病控制与提高治疗效果均具有重要意义[8]。研究表明，24 h尿蛋白定量是传统检测尿蛋白的方法，但因操作费时且处理过程复杂等缺点，限制其在临床上的应用[9]。相关研究将ACR代替24 h尿蛋白定量用于早期诊断子痫前期的重要指标[10]。
表1 两组孕妇一般资料比较
组别例数年龄(岁)孕周(周)24 h尿蛋白(g)∗尿酸(mmol/L)∗CRP(mg/L)∗钙离子( mmol/L)∗PAPP-A(U/L)∗VEGF(ng/L)∗正常组6825.78±4.2937.34±3.120.13±0.04210.02±20.145.12±1.472.31±0.3820.41±13.4117.68±2.31HDCP组7226.32±4.5537.68±3.570.32±0.10257.36±20.436.79±1.132.15±0.3545.33±12.2826.17±2.63
注：组间比较，*P<0.05
表2 HDCP孕妇ACR与妊娠结局的关系 [例(%)]
组别例数剖宫产∗胎膜早破∗羊水过多∗产后出血∗巨大儿∗胎儿窘迫∗新生儿窒息∗低血糖∗高胆红素血症∗LM组257(28.0)3(12.0)3(12.0)7(28.0)4(16.0)3(12.0)2(8.0)6(24.0)5(8.0)HM组4725(53.2)16(34.0)17(36.2)27(57.5)19(40.4)18(38.3)14(29.8)23(48.9)21(44.7)
注：组间比较，*P<0.05
表3 影响HDCP孕妇妊娠结局的多因素分析
影响因素βSEOR95% CI尿酸0.180.031.090.90～1.25CRP0.500.191.351.08～1.72钙离子0.390.130.970.64～2.39PAPP-A0.670.221.571.36～2.58ACR0.980.212.381.61～5.08
ACR可代替24 h尿蛋白定量检测尿蛋白排泄量的方法，研究表明，ACR>30 g/mol时可作为诊断子痫前期的标准[11]。相关研究报道，不同分期的HDCP患者ACR与24 h尿蛋白定量的相关性极高，而ACR方法更简便、快捷且检测结果更精确[12]。本研究结果显示，HDCP组孕妇ACR显著高于正常组，说明HDCP孕妇ACR高于正常孕妇。CRP是体内炎症反应的敏感指标，研究表明，血清CRP水平越高，说明HDCP孕妇的病情越严重，这可作为评估HDCP严重程度的参考指标[13]。尿酸是核酸嘌呤的代谢产物，HDCP孕妇患病时尿酸排泄降低导致其血清尿酸含量升高[14]。相关报道指出，HDCP孕妇血清中钙离子浓度显著低于细胞内钙离子浓度，且随着疾病严重程度的加重血清钙离子浓度显著降低[15]。PAPP-A与VEGF均与HDCP发生有关，研究表明，PAPP-A水平可反映孕妇胎盘功能与HDCP患者疾病严重程度[16]。本研究与上述结果一致，HDCP组孕妇尿酸、CRP、PAPP-A与VEGF水平均显著高于正常组，而钙离子含量显著低于正常组，说明HDCP孕妇疾病程度与尿酸、CRP、PAPP-A、VEGF水平及钙离子含量密切相关。本研究ACR与HDCP患者疾病严重程度有关的生化指标的相关性分析显示，ACR与24 h 尿蛋白、尿酸、CRP、PAPP-A及VEGF水平呈显著正相关，而与钙离子含量呈显著负相关，说明随着HDCP病情加重ACR也随之增加，提示HDCP孕妇ACR值与疾病严重程度呈正相关。
HDCP严重程度与妊娠结局有关，研究表明，HDCP孕妇血压升高导致剖宫产率显著增加，同时促使母婴并发症发生率显著升高[17]。研究报道指出，HDCP严重程度与发生不良妊娠结局呈显著正相关关系[18]。本研究根据ACR中位值将高于中位值作为HM组，低于中位值作为LM组，比较分析其与HDCP孕妇妊娠结局的关系。结果显示，HM组孕妇剖宫产、胎膜早破、羊水过多、产后出血、巨大儿、胎儿窘迫、新生儿窒息、低血糖、高胆红素血症的发生率显著高于LM组，说明ACR值高低对HDCP孕妇妊娠结局可造成明显的影响，提示ACR值与HDCP孕妇的妊娠结局密切相关。同时，本研究对影响HDCP孕妇妊娠结局的相关因素进行Logistic多元回归分析，结果显示，CRP、PAPP-A水平及ACR均为影响HDCP孕妇妊娠结局的危险因素。本研究结果揭示，ACR值检测可用于临床早期诊断HDCP与判断疾病严重程度，有利于对HDCP患者的临床监测、早期干预及治疗，并可最大限度保证母婴安全。
综上所述，ACR可作为早期诊断HDCP与判断疾病严重程度的重要指标，及时检测ACR对临床早期建立有效的防治措施及改善不良妊娠结局具有重要意义。
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