宫内合并宫外妊娠(heterotopic pregnancy，HP)是指胚胎在宫腔内和其他部位同时种植并发育的一种异常的妊娠状态，宫内合并宫角妊娠(cornual heterotopic pregnancy，CHP)即是其中一种，临床上较为罕见。随着辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)的快速发展，CHP的发生率越来越高。Habana 等[1]估算ART后CHP的发生率约为1：3 600。由于宫角肌层较薄弱、血供丰富，宫角破裂发生率较高，一旦发生破裂，病情凶险，常可出现致命性的盆腔出血及宫内妊娠丢失，孕妇的病死率较高，是其他异位妊娠(ectopic pregnancy，EP)死亡率的6～7倍[2]，因此必须早发现、早诊断、早治疗。由于CHP患者孕早期临床表现与宫内妊娠相似，宫内妊娠的存在往往会使临床医师忽略可能同时合并的EP，易导致误诊、漏诊而影响预后。处理原则主要是尽可能减少对宫内妊娠影响的同时去除EP，力争获得一个满意的妊娠结局。本文回顾分析本院生殖中心实施体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)术后发生的4例CHP患者的临床资料，为临床诊治提供参考。
临床资料
1．一般资料：收集2010年1月—2016年12月本院生殖中心IVF-ET术后4例CHP病例，患者年龄29～35岁，平均年龄(31.8±2.8)岁，其中原发不孕2例，继发不孕2例，其中1例有异位妊娠史2次，均因盆腔输卵管因素行IVF-ET治疗。其中2例为新鲜胚胎移植，2例为冻融胚胎移植，移植胚胎数均为2枚。4例CHP患者的一般资料见表1。
表1 4例CHP患者的临床资料
患者编号年龄(岁)孕次/产次助孕指征移植胚胎个数症状辅助检查情况1293/0(输卵管妊娠2次,药物流产1次)双侧输卵管切除术后2下腹闷痛伴少量阴道出血移植后28 d阴道超声示:宫内早孕,左侧宫角另见孕囊大小约7 mm×7 mm,未见卵黄囊及胚芽,宫腔积液透声欠佳,盆腔未见明显积液2301/0(人工流产)双侧输卵管离断术后,宫腔粘连分离术后2下腹剧痛,休克移植后26 d阴道超声示:宫内早孕,右侧附件区见混合性回声区58 mm×45 mm,与子宫角相连,盆腔积液47 mm×41 mm,透声差3330/0盆腔粘连,双侧输卵管整形术后2无移植后35 d阴道超声示:宫内早孕,左侧宫角处见孕囊25 mm×15 mm,可见卵黄囊,胚芽7.9 mm,可见心管搏动,宫腔积液透声欠佳4350/0盆腔炎、左侧输卵管积水2下腹痛伴少量阴道出血移植后28 d阴道超声示:宫内早孕,左宫角无回声区19 mm×15 mm,可见卵黄囊,胚芽1.9 mm,可见心管搏动,宫腔积液透声欠佳
2．诊断依据：胚胎移植术后12～14 d检测血清HCG阳性，移植术后26～35 d阴道超声检查显示，宫内孕囊与宫角区混合性包块同时存在，有时混合性包块内可见孕囊、胚芽及原始心管搏动。EP破裂可见腹盆腔积液；术中所见及切除物病理检查确定诊断。
3．治疗和预后：4例患者中，期待治疗1例，定期随访B超，于胚胎移植后35 d及49 d再次复查阴道超声提示宫角部孕囊大小较前相仿，未见卵黄囊及胚芽。孕12周NT彩超提示宫内单胎存活，宫角部未见明显孕囊样回声。其余3例行手术治疗，具体手术方式、术中盆腹腔出血情况、妊娠结局及孕期并发症见表2。
讨论
随着IVF-ET技术的广泛应用，HP的发生率有所上升，其好发部位与单纯EP的好发部位一致，EP以输卵管妊娠较为多见，子宫角部较少见。宫角妊娠由于EP包块偏向一侧子宫角，靠近输卵管间质部，许多文献常与间质部妊娠相混用[3-4]，当合并宫内妊娠时，处理比单纯的宫角妊娠更为复杂。目前对CHP的治疗尚无统一的规范或指南，处理的难点在于最大可能地减少对宫内妊娠的刺激，而且需要降低继续妊娠子宫破裂的风险。Habana等[1]报道，CHP的总活产率为57.6%，若在临床症状出现前诊断，活产率升至64.5%，与普通HP活产率(66.2%)相当。因此，对于IVF-ET术后患者，在确定妊娠后，应尽早行阴道超声，明确孕囊数量与位置，及早识别CHP，为宫内妊娠赢取有利的治疗时机。
CHP的主要病因包括盆腔炎性疾病、输卵管妊娠或手术史、子宫内膜损伤及ART技术的广泛使用等。盆腔炎性疾病、输卵管妊娠或手术史均会破坏输卵管的解剖结构及运输功能，反复宫腔操作后出现子宫内膜损伤，易导致胚胎游走，增加EP风险。在ART中，控制性超促排卵过程中超生理水平的雌激素可影响子宫内膜的容受性及输卵管蠕动，移植胚胎时移植导管推注培养液过多、过快，移植管顶端太靠近宫底导致子宫异常收缩,均会导致异常妊娠的发生[5]。此外，移植胚胎数与HP发生有关，多个胚胎移植会大大增加HP的风险，单胚胎( 囊胚) 移植可避免HP的发生[6]。
本文纳入的4例患者，均为IVF-ET治疗后妊娠，既往均有盆腔输卵管手术史或盆腔炎病史，其中1例合并宫腔粘连病史，2例因输卵管积水或EP尽管结扎或切除了双侧输卵管；但再次发生宫角妊娠，可能与术后宫角部解剖结构改变，胚胎易滞留于宫角部有关。有文献提出，预防性输卵管切除或阻断术的患者应行宫角缝扎术，可以大大降低再次妊娠同侧输卵管间质部及宫角妊娠的发生率[7]。4例患者均移植2枚胚胎，其中2例为新鲜周期移植2枚D3卵裂胚，1例因宫腔粘连内膜薄及反复种植失败移植2枚D5囊胚，另1例因高龄(≥35岁)移植2枚D5囊胚。可见，多个胚胎移植、EP病史、盆腔输卵管手术史、子宫内膜损伤是ART后发生CHP的高危因素。
CHP的临床表现与EP相似，表现为阴道不规则出血、腹痛、腹膜刺激征及子宫增大，少部分患者可无明显症状，主要依赖阴道超声诊断，但因合并宫内妊娠，在孕早期易出现漏诊，原因在于临床医生发现宫内妊娠后，常常忽略EP的存在，而将患者的腹痛、阴道出血等症状归结为先兆流产。但随着ART技术的广泛应用，临床医生对ART后HP的警惕性增加，多数患者在EP破裂前都可以及时得到治疗。本文4例IVF-ET术后患者中，1例患者无明显症状，2例患者表现为下腹痛伴阴道少量流血，1例患者因包块破裂出血出现明显的腹膜刺激征及休克等症状，4例患者分别在胚胎移植后26～35 d明确诊断，这与文献报道的结果基本一致[8]。
表2 4例CHP患者的治疗和预后
患者编号是否手术手术时间(年-月-日)妊娠部位治疗盆腹腔积血妊娠结局孕期并发症1否/左侧宫角期待治疗/足月剖宫产,新生儿3 600 g,评10分无2是2014-08-08右侧宫角腹腔镜下右侧宫角楔形切除术2 000 ml孕36周剖宫产,新生儿2 500 g,评10分重度子痫前期3是2015-09-01左侧宫角开腹下行左侧宫角妊娠灶清除术无足月剖宫产,新生儿3 800 g,评10分无4是2016-01-22左侧宫角腹腔镜下左输卵管及部分宫角切除术300 ml足月剖宫产,新生儿3 500 g,评10分无
对于有意愿保留宫内妊娠的患者，治疗较为困难，治疗方案的选择与超声提示的妊娠灶大小、形态、位置以及是否破裂等密切相关，主要包括期待治疗、保守治疗和手术治疗。
(1)期待治疗：因子宫角部内膜较正常部位薄，受精卵发育较差，在早期宫角妊娠容易发生自然流产或胚胎停育。本研究中1例患者因早期阴道超声提示宫角部胚胎发育不良，予密切观察，于12周NT彩超提示宫角部妊娠囊完全吸收，并未影响宫内胎儿发育及增加妊娠合并症，这与Sentilhes等[9] 报道的结果相一致。
(2)保守治疗：一般选择阴道B超引导下行宫角妊娠减胎术，技术要求高，推荐使用简单的胚胎抽吸法，尽量不用氯化钾等杀胚药物，避免其通过微循环影响宫内胚胎。但保守治疗后仍有宫角破裂风险，需严密监测。该方法适用于妊娠早期(妊娠6～8周)，B超提示EP包块小于3 cm、胚芽及原始心管搏动可及且未发生包块破裂的患者，可避免传统手术和药物带来的风险，减少对生育力的影响，同时可以保留子宫的完整性，进而减少继续妊娠子宫破裂的风险。但有文献报道[1]，保守治疗组较手术组活产率低(50% vs 60.9%)，流产率明显增加(50% vs 13.0%)。本研究符合保守治疗指征的病例有2例，但均未采取保守治疗，主要是担心减胎后残余的绒毛组织继续发育导致包块破裂。
(3)手术治疗：手术方式与输卵管间质部妊娠处理相似，包括开腹或腹腔镜下患侧宫角楔形切除或宫角切开取胚术。腹腔镜手术优点在于手术时间短，创伤小，术后恢复快。Xu等[8]对14例CHP患者进行腹腔镜手术治疗，未发现术中及术后并发症，且妊娠结局较理想，14例患者均为足月剖宫产获得活产，无1例子宫破裂、早产及胎儿宫内生长受限等情况。美国胃肠外科内镜协会2011年更新的《妊娠期手术疾病的诊断、治疗和腹腔镜使用指南》[10]认为，妊娠各孕期进行腹腔镜手术是安全的，不增加母胎风险。本研究3例手术患者中，1例行开腹手术，另2例行腹腔镜手术，其中1例在妊娠包块破裂后仍采用腹腔镜手术，3例患者均无术中大出血、术中术后流产等并发症发生。采取开腹还是腹腔镜方式主要取决于手术医师的个人经验与患者意愿，但对于EP破裂出现急性出血性休克的患者还是建议直接开腹手术。
对于术中是宫角切除还是宫角切开取胚争议较大。治疗宫角妊娠传统的手术方法是行患侧宫角切除。最近有学者指出[8]，切除宫角会破坏子宫角部的解剖结构，导致术中局部肌肉组织缝合张力过大而引起局部血供不足，最终影响宫内妊娠发育进而增加流产、早产、胎儿发育受限等风险，同时可能增加孕期子宫破裂的风险。目前普遍认为，传统的开腹宫角切除术因其损伤大，主要适用于EP病灶大于4 cm或EP包块已破裂出现血流动力学不稳定的患者。宫角切开取胚术是对子宫输卵管损伤最小的一种术式，但有学者[11]认为易出现妊娠物残留导致持续性异位妊娠，故而适用于EP病灶小于4 cm未发生妊娠包块破裂的患者，随着病灶的扩大，子宫肌层滋养细胞浸润几率升高，增加了手术难度。金日男等[12]研究指出 ，腹腔镜下宫角切开取胚术可最大限度地保留宫腔形态及输卵管的完整性，可以重建子宫角部的解剖结构，在一定程度上能够减小再次妊娠后宫角破裂的风险。Kim等[13]对13例CHP患者行腹腔镜下宫角楔形切除术，1例因宫内合并宫角三胎妊娠于切除双侧宫角术后5 d流产；继续妊娠者12例，其中7例足月产、3例早产，孕期均未发生子宫破裂，2例失访。郭小焕等[7]对21例输卵管间质部妊娠患者行腹腔镜下宫角楔形切除或宫角切开取胚术，术后均未出现持续性EP、子宫破裂以及再次妊娠子宫破裂等情况，但在8例宫内合并输卵管间质部妊娠的患者中，5例行宫角切开妊娠物清除术后继续妊娠4例，而3例行宫角楔形切除术的患者无继续妊娠者。不排除宫角楔形切除术因破坏子宫的完整性及解剖学结构导致术后流产风险增加，但目前缺乏相关的meta分析证实宫角切开取胚术后活产率高于宫角楔形切除术后。本文3例手术患者中接受宫角楔形切除术2例，1例因宫角破裂出现失血性休克，另1例因合并左侧输卵管积水采取同侧输卵管及宫角一并切除；1例患者接受宫角部妊娠物清除术，孕期均未发生子宫破裂。
对于CHP术后能否选择阴道分娩存有争议，文献中亦有经阴道分娩的成功案例[13]，但临床上为避免产时子宫破裂，一般会选择择期剖宫产术。本文中4例患者均接受剖宫产手术，除1例患者合并重度子痫前期，于孕36周提前终止妊娠外，其余均于孕足月后剖宫产。所有4例患者新生儿出生情况良好。综上所述，CHP的发病率低，通过阴道超声检查可及早做出诊断并确定治疗方案，对于无法选择期待治疗的患者行手术治疗是安全有效的，产科结局良好。对于病情稳定的患者，可以考虑腹腔镜手术，宫角切开取胚术因其创伤小，是一种值得推广治疗宫角妊娠的积极有效的术式。
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