·综述·
胎儿胸腔积液(fetal hydrothorax，FHT )是指因各种病因引起胎儿一侧或双侧胸膜腔内液体积聚，是一种先天性疾病。根据其病因可分为原发性和继发性两种类型，原发性胎儿胸腔积液最常见于先天性乳糜胸，发生率为1/10 000～1/15 000，以男性胎儿多见，多为单侧，也可以是双侧[1]；继发性胎儿胸腔积液多为某些免疫性或非免疫性疾病导致的胎儿水肿的临床表现之一，多为双侧对称性。大量胸腔积液常引起胎肺发育不良，甚至胎儿纵隔移位、心力衰竭、水肿及新生儿急性窒息等，产前如不干预，围产儿死亡率可高达62%，胸腔积液胎儿的预后取决于其原发病因、孕周及病情严重程度等[2-3]。明确的产前诊断可给予精准的产前咨询和临床评估，适宜的产前干预可以改善胸腔积液胎儿的预后。本文就胎儿胸腔积液的病因、产前诊断和治疗进展进行综述。
1.原发性胎儿胸腔积液相关病因：原发性胎儿胸腔积液是由于胎儿淋巴管形成障碍或其完整性受损引起的淋巴管液漏入胸膜腔所致，可能的病因包括(1)先天性胸导管发育异常(如胸导管瘘、闭锁等)、先天性胸部淋巴管发育不良或淋巴管瘘。在胚胎发育的早期成对的淋巴芽迁移至尾部毗邻颈内静脉，并形成无数的交联，随着胚胎的发育淋巴芽被吸收，在胸椎T4～T6周围未吸收的非闭塞淋巴导管之间形成吻合，另一部分在淋巴管形成和再吸收的复杂过程中出现异常而导致胎儿乳糜胸[3]；(2)先天性胸部淋巴管发育不良、淋巴管瘘；(3)先天性肺淋巴管扩张。胎儿肺的淋巴管在胚胎发育20周时由于基因突变、肺淋巴管或静脉阻塞等因素没有正常退化，使肺间质淋巴管呈异常囊状扩张，淋巴液大量潴留，导致胎儿胸腔积液[4-5]；(4)叶外型肺隔离症等[4]。叶外型肺隔离症可能由于其蒂部血管扭转导致静脉和淋巴回流障碍，引起同侧胸膜腔内的液体积聚[3]。
2. 继发性胎儿胸腔积液的相关病因：继发性胎儿胸腔积液其病因众多而复杂，根据目前研究及个案报道主要包括(1)免疫性疾病。主要为母儿血型不合，其中Rh血型不合最常见，少数为ABO血型及其他血型不合，是由于母体血清中的血型抗体与胎儿红细胞上的血型抗原发生免疫反应，导致胎儿溶血、贫血及水肿，出现胎儿胸腔积液[6]；(2)胎儿染色体异常和遗传综合征。 妊娠24周前出现的胎儿胸腔积液通常是由于胎儿染色体异常所致，包括21-三体综合征、Turner综合征、18-三体综合征、13-三体综合征等，部分遗传综合征，如Noonan综合征、多发性翼状胬肉综合征也可导致胎儿胸腔积液，两者常出现特发性乳糜胸，Neu-Laxova综合征和Pena-Shokeir综合征亦有报道可导致胎儿胸腔积液[3,6]；(3)胎儿胸部结构异常。先天性膈疝、肺隔离症、先天性肺囊腺瘤样畸形、胸腔内肿瘤、气管或支气管闭锁等可引起胎儿胸腔积液，有研究报道94例胎儿胸腔积液中9例合并胎儿胸腔异常、4例继发于膈疝[3]，另有报道显示产前可在29%的肺隔离症胎儿中检出胸腔积液[7]；(4)胎儿心血管系统异常。包括心脏结构异常、心律失常、心肌病和心脏横纹肌瘤等都可能引起胎儿心力衰竭，体循环瘀血导致胸腔积液甚至全身水肿[3，8]；(5)胎儿血液系统疾病。包括重型α-地中海贫血、胎母输血综合征、遗传性球形红细胞增多症等导致胎儿贫血、水肿，出现胸腔积液[9]；(6)胎儿宫内感染。目前报道胎儿宫内感染的病原体主要有人细小病毒B19 、巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、梅毒螺旋体等，其中人细小病毒B19感染最常见，可造成胎儿骨髓造血功能障碍，引起胎儿贫血，出现胎儿胸腔积液，有报道孕妇感染寨卡病毒，超声检查显示胎儿小头畸形合并胸腔积液、腹腔积液、皮下水肿[10]；(7)胎儿先天性代谢性疾病。先天性甲状腺功能低下时，由于缺乏甲状腺素对淋巴系统肾上腺素能受体的刺激，淋巴液回流缓慢、淤积并渗透到胸膜腔形成胸腔积液；(8)一些遗传代谢病。主要包括溶酶体贮积症异常，如黏多糖贮积症、戈谢病和尼曼-匹克病，由于溶酶体内酶贮积异常，促使溶酶体肿胀破坏，降解大分子物质的能力下降，造成肝脾肿大、白蛋白合成减少、静脉血回流受阻，进而发展为全身性水肿也可表现出胸腔积液[11]；(9)其他。胎儿先天性肾病综合症可导致低蛋白血症进而引起儿水肿、出现胸腔积液，肠梗阻、肠扭转、肠闭锁等可致静脉和淋巴回流受阻产生胸腔积液，双胎输血综合征血液通过胎盘间的动-静脉吻合支从动脉向静脉单向分流，可造成受血儿血容量增多、充血性心力衰竭、水肿、胸腔积液，血流供应极其丰富的一些肿瘤(如胎儿骶尾部畸胎瘤、胎盘绒毛膜血管瘤、胎儿Galen静脉瘤等)也可出现胎儿贫血、水肿、胸腔积液；另外，胎盘及脐带的异常等也可能导致胎儿胸腔积液[3,8]。
1.影像学诊断：产前超声检查是胎儿胸腔积液的首选影像学诊断方法，超声表现为胎儿四腔心平面见肺周围的单侧或双侧无回声区，常为新月状[3]。超声下根据胸腔积液程度将其分为轻、中、重度，轻度胸腔腔液超声显示胸腔内部分液体环绕肺周围；中度胸腔积液超声显示胸腔内液体环绕全肺，但液体量少于胸腔体积的50%；重度胸腔积液超声显示胸腔内液体量超过胸腔体积的50%[12]。重度胸腔积液时胎肺常被压缩变小，呈较高回声与纵膈相连，其周围为无回声的胸腔积液所包饶，实时超声可显示肺浸泡于胸腔积液中，单侧重度胸腔积液可出现心脏及纵膈向对侧移位，圆弧形膈顶变为扁平甚至反向[3]。系统产前超声检查不仅能诊断胎儿胸腔积液，还可系统排查胎儿神经系统、颜面部、胸部、心脏、腹部、肢体等主要解剖结构以及胎儿附属结构(脐带、胎盘、羊水)异常。胎儿超声心动图可更直观清晰的从不同角度观察胎儿心脏，对诊断胎儿心脏结构畸形及胎儿心律失常更具优势，因此当超声筛查诊断胸腔积液后常规胎儿超声心动图检查是必要的[3]。超声多普勒检测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速(middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA-PSV) 是一种诊断胎儿贫血的无创性检查方法，MCA-PSV>1.5 MOM，与胎儿严重贫血强相关[13]。超声是目前最为有效的无创性诊断技术，但易受母体肥胖、羊水过少及胎位等因素的干扰而影响诊断。磁共振成像(MRI)可不受羊水，骨骼和母体肥胖等因素的影响，可清晰显示肺的容量及肺发育不良的程度，结合超声能够较早发现胎儿胸腔积液，并且明确胸腔积液的程度、肺部受压情况、胸腔内有无占位等，有助于临床医生对胎儿的预后作出评估，因此MRI可做为胎儿胸腔积液有效的补充诊断方法[14]。
2.母体血液学检测：胎儿胸腔积液产前诊断重要的是需要鉴别积液是原发性还是继发性，原发性胸腔积液为排除性的诊断，一旦超声诊断胎儿胸腔积液，应查找病因。首先对母体进行血液学检测，常规行母体血型检测及抗体筛查，排除是否为免疫性疾病，检测母体人细小病毒B19 、巨细胞病毒、弓形虫、风疹病毒、梅毒螺旋体等抗体，排除宫内感染可能，母体外周血Kleihauer-Betke实验排除胎母输血综合征，夫妻双方地中海贫血筛查，初筛高风险者需进一步行基因检测以评估胎儿重型α-地中海贫血风险以及母体甲状腺激素及甲状腺抗体检测排除代谢性疾病[8]。近年来，可利用孕妇外周血中的胎儿细胞特别是游离胎儿DNA进行胎儿血型鉴定、染色体非整倍体( 21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征) 筛查等无创产前检测[15]。
3.侵入性产前诊断：无创性产前筛查可提供异常信息，但不能作为最终诊断，经上述检查仍无法明确病因诊断，无论胎儿是否存在结构异常，需进一步行侵入性产前诊断。侵入性产前诊断是指根据孕周不同，行羊膜腔穿刺或脐血管穿刺采集胎儿样本进行遗传学分析。染色体核型分析是经典的遗传学检测方法，但只能检测到染色体数目异常及5～10 Mb以上的结构变异。近十几年来，随着分子遗传学的快速发展，染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)技术越来越广泛的被应用于检测基因组失衡(染色体微缺失/微重复)，2015年美国母胎医学会关于非免疫性胎儿水肿临床指南推荐，对所有非免疫性胎儿水肿行胎儿染色体核型分析及CMA检查[16]。随着二代测序(next generation sequencing，NGS)技术的发展应用，基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)、外显子测序也被运用到胎儿胸腔积液的病因学检测中[17]。对于高度怀疑宫内感染的病例，还可取羊水行巨细胞病毒、人细小病毒B19等病原体DNA或脐血病原体IgM检测。对于怀疑胎儿血液系统疾病的病例可取脐血行血常规、血型、血红蛋白电泳等检查。对于重度胸腔积液的胎儿可同时行胎儿胸腔穿刺术抽取胸腔积液了解其性状，并行积液常规、生化及病原体检测，如果积液中淋巴细胞比例>80%，即可以诊断为原发性胸腔积液[18]。
胎儿胸腔积液的治疗首先要明确病因，根据病因、发病孕周、胸腔积液量、是否合并其他异常等情况采取不同的治疗方法。
1.非侵入性治疗：由于原发性胎儿胸腔积液有自然消退的可能，对于轻、中度胸腔积液、无纵隔移位、不伴有胎儿水肿及晚孕期出现少量积液的病例，可采用期待疗法，每周连续超声监测胎儿胸腔积液的消长、多普勒血流、生长发育指标、有无并发水肿、羊水量变化等，晚孕期加强胎心监护，并定期检测孕妇血压、体重、尿蛋白等，警惕孕妇镜像综合征的发生。国外Rustico等[2]报道，原发性胎儿胸腔积液自然消退率可达73%。国内张志涛等[19]报道5例经产前诊断排除了胎儿先天性畸形及染色体异常和孕妇本身疾病的胸腔积液胎儿采取期待疗法，2例积液自然消退。对诊断明确的胎儿先天性乳糜胸也可采用孕妇口服中短链脂肪酸或低脂饮食，可减少肠道的淋巴液回流，限制乳糜胸继续发展。对胎儿室上性心动过速所致胸腔积液，可采用孕妇口服地高辛或氟卡尼等药物进行复律，而胎儿完全性传导阻滞，可采用孕妇口服泼尼松等糖皮质激素治疗[20]。
2.胎儿胸腔穿刺抽液术：胎儿胸腔穿刺抽液术是在超声引导下行胎儿胸腔穿刺抽出积液，以减轻胎儿胸腔内压力，促进胎肺发育。对于未合并胎儿水肿的重度胸腔积液病例建议行胎儿胸腔穿刺抽液术，一方面，可用于产前诊断鉴别是否为先天性乳糜胸；另一方面，通过穿刺引流减少胎儿胸腔积液量，减轻胎肺受压，缓解病情，行试探性治疗，并结合孕周决定是否进一步行重复穿刺或引流术。部分原发性胸腔积液胎儿行穿刺抽液后，积液可完全消退；但也有一部分胎儿实施穿刺术后，胸腔积液快速再次聚集，通常发生在术后24～48 h。对积液再次聚集的病例，可再次行穿刺抽液，但反复多次抽液有可能导致宫内感染、流产、早产等并发症发生，同时重复的胸腔穿刺术还可能会导致低蛋白血症，加速胸腔积液的发展，也增加了出生后新生儿窒息的风险[21]。在分娩前是否行胎儿胸腔穿刺抽液仍存在争议，有学者认为抽出积液后会很快再次生成，导致胎儿低血容量，增加产后复苏的难度，建议胎儿娩出后再行胸腔穿刺，可以降低产前手术操作的风险[22]。但也有学者认为重度胸腔积液胎儿需要短期内终止妊娠，于分娩前实施胸腔穿刺术，除有明确诊断的价值外，还可以暂时缓解胎儿肺及心脏受压，有利于出生后肺扩张和新生儿复苏[19,23]。
3.胎儿胸腔-羊膜腔分流术：胎儿胸腔-羊膜腔分流术是通过分流管将胸腔积液持续引流到羊膜腔内，以减少胎儿胸腔积液量，促使胎肺扩张，并减轻对心脏的压迫，减少肺发育不良及胎儿水肿的发生。目前，在国外主要的胎儿医学中心已作为一项常见的宫内治疗技术开展，而国内这一技术刚刚开始应用于临床，尚处于临床研究阶段。对于严重的胎儿胸腔积液合并胎儿水肿，或2次穿刺术后体液快速复聚的病例，建议行胸腔-羊膜腔分流术。国外已有数百例报道，合并胎儿水肿者存活率约为33%～66%，而不伴有胎儿水肿者存活率达90%以上[24]。但分流术操作较为复杂，要求较高，也有一定的并发症，常见并发症有感染、胎膜早破、流产、出血以及分流管堵塞和(或)移位等[25]，也并不是所有胎儿都可以实施置管，如胎儿位置不佳或严重皮肤水肿则不适合置管。
4.胎儿胸膜固定术：胎儿胸膜固定术是通过往胎儿胸膜腔内注射硬化剂，使胸膜产生无菌性炎症反应而发生脏层和壁层胸膜粘连固定，使胎儿胸腔积液增长缓慢或不再增长。目前报道最多用于产前的硬化剂为OK-432(一种来源于溶血性链球菌A群SU株的免疫调节剂)。对于抽液术后复发性乳糜胸，若胎位胎盘位置不适合行胸腔-羊膜腔引流术时，可选择胸膜固定术治疗。相对于胎儿胸腔-羊膜腔分流术，胸膜固定术操作简单，在不伴有胎儿水肿的病例中可作为胎儿胸腔-羊膜腔分流术的辅助治疗方法[26]。但在胸膜固定术失败的情况下，可能妨碍后续放置胸腔分流管，在水肿胎儿中治疗效果不佳，需谨慎选择。
5.其他侵入性治疗：由母儿血型不合、人细小病毒B19感染等所致的胎儿重度贫血及胸腔积液，可通过宫内输血术改善胎儿预后。确诊为双胎输血综合征所致胎儿胸腔积液，可行胎儿镜下胎盘吻合血管激光凝固术，或者通过快速羊水减量以及选择性减胎术(脐带电凝术或射频消融术)进行宫内治疗[8,27]。
6.终止妊娠：对于原发性胸腔积液，若孕期积液自然消退或保持稳定，或并发胎儿水肿经积极的宫内治疗后水肿消退，胎儿宫内状况良好，可期待至足月分娩。若宫内治疗后胎儿胸腔积液未消退，需结合胎儿宫内情况、家属对胎儿的救治态度、是否有母体并发症及妊娠合并症等综合考虑分娩时机，胎儿应在具备新生儿复苏能力的三级医疗保健机构分娩。若胎儿合并染色体异常、遗传综合征、重大结构畸形等往往预后差，需与孕妇及其家属进行沟通，终止妊娠是一种重要的优生措施[3,8]。
7.子宫外产时处理(exuterointrapartum treatment,EXIT)：EXIT指分娩时维持胎儿胎盘循环的同时去除阻碍新生儿呼吸困难的诱因以利于胎儿出生后的复苏和抢救。重度胸腔积液胎儿由于存在不同程度的肺及心脏受压，娩出后可立即发生严重窒息。对于分娩前持续存在的重度胸腔积液胎儿经宫内胸腔穿刺引流失败，EXIT可能对改善患儿的预后有一定的作用[19]。
胎儿胸腔积液临床诊断主要通过超声检查，一旦诊断胎儿胸腔积液，应积极查找病因，结合实验室检测及产前诊断结果，进行排除性诊断，并连续超声监测，结合病因、胎龄、病情严重程度及家属意愿采用个体化治疗方案，以争取最佳预后。胎儿胸腔积液根据其病因可分为原发性和继发性两种类型，原发性胎儿胸腔积液最常见于先天性乳糜胸，继发性胎儿胸腔积液病因众多而复杂，多为某些免疫性或非免疫性疾病所致的胎儿水肿的表现之一。一旦超声诊断胎儿胸腔积液，应全面查找病因，对胎儿进行系统产前超声检查，对母体进行相关血液学检测，并予侵入性产前诊断采集羊水或脐血样本进行遗传学分析、病原学检测及血液系统疾病诊断，对于重度胎儿胸腔积液可同时抽取胸腔积液行积液常规、生化及病原体检测。胎儿胸腔积液的治疗应结合病因、胎龄、病情严重程度及家属意愿采用个体化治疗方案，对于轻、中度胎儿胸腔积液，可采用期待疗法连续胎儿超声监测；对于未合并胎儿水肿的重度胎儿胸腔积液，可行胸腔穿刺抽液术试探性治疗；对于已出现胎儿水肿或2次穿刺术后胸腔积液，进行性加重的病例，建议行胸腔-羊膜腔分流术以改善妊娠结局；对于抽液术后复发性乳糜胸，若胎位胎盘位置不适合行胸腔-羊膜腔引流术时，可选择胸膜固定术辅助治疗；对于胎儿合并染色体异常、遗传综合征、重大结构畸形等往往预后差，终止妊娠是一种重要的优生措施。对于在分娩前是否行胎儿胸腔穿刺抽液仍存在争议，EXIT可能对改善患儿的预后有一定的作用。随着精准的产前诊断技术的发展和宫内干预技术的提高，胸腔积液胎儿将会有更好的生存率。
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