儿童发育迟缓指儿童在生长发育过程中出现的认知、动作、语言、社会适应等神经心理行为方面的速度放慢或顺序异常的现象[1-2]，近年来国内报告的发育迟缓发生率波动在1%～21%之间[3-4]，受母亲围产期心理状况、产科因素、出生后亲子互动情况等多种因素影响[5]。有研究显示，早产是儿童发育迟缓的重要危险因素[6-8]，而性别作为独立因素与儿童发育迟缓的关联性近年来也受到了关注[9-10]。同时有研究显示，儿童性别与早产的发生之间存在关联[11]，而且在早产儿中，男婴的早期发育情况差于女婴[12-13]，提示早产和性别对儿童发育状况可能存在潜在的交互作用。因此，本研究对近五年来北京市通州区8～12月龄婴儿发育筛查情况进行分析，着重探索性别和早产因素对婴儿发育影响的潜在交互作用，为儿童发育迟缓的早期干预提供理论依据。
对象与方法
一、对象
本研究以2013年1月1日—2017年12月31日在北京市通州区妇幼保健机构进行常规保健的8～12月龄的婴儿作为研究对象，通过电子信息系统收集婴儿的相关资料。
二、方法
1.发育筛查的方法及定义：研究采用丹佛发育筛查(denver developmental screening test，DDST)量表-中文版来评价儿童的发育状况。DDST是目前全世界广泛运用的儿童发育筛查方法，用于评价0～6岁儿童的发育状况。DDST共104个条目，分4个能区：大运动能区(31项)、精细动作-适应性能区(30项)、语言能区(20项)、个人-社会能区(23项)。DDST结果判断标准为：(1)异常：①≥2个能区中有≥2个项目不能通过；或②1个能区中有≥2个项目不能通过，并且≥1个能区中有1个项目不能通过及同能区切年龄线的项目均未通过；(2)可疑：①1个能区中有≥2个项目不能通过；或②≥1个能区中有1个项目不能通过，并且同能区切年龄线的项目均未通过；(3)无法解释：当儿童不合作项目太多，导致结果无法正确评定时；(4)正常：无上述情况的儿童。本研究中，将DDST筛查结果为可疑或异常的儿童，定义为发育迟缓。
2.婴儿发育相关因素调查：本文中分析了性别、早产儿(胎龄<37周)、低出生体重儿(出生体重<2 500 g)、母亲高龄妊娠(≥35岁)、妊娠期糖尿病和其他高危因素对儿童发育的影响。“其他高危因素”包括：产前服用致畸制剂、母孕期病毒感染、母亲患有中度以上妊娠期高血压、宫内/产时/产后窒息(包括缺氧缺血性脑病)、颅内出血、高胆红素血症、患有遗传病或遗传代谢性疾病、患有各种影响生活能力的出生缺陷。
3. 指标定义：相加交互超额相对危险度RERI=OR++-(OR+-+OR-+)+1，交互作用归因比AP= RERI/OR++，交互作用指数S= [OR++-1] / [(OR+--1)+(OR-+-1)]，其中OR++表示儿童同时暴露于两个危险因素(即：性别男、早产)时的相对危险度，OR+-表示儿童仅暴露于危险因素1(即：性别男)时的相对危险度，OR-+表示儿童仅暴露于危险因素2(即：早产)时的相对危险度，OR--表示儿童既不暴露于危险因素1(即：性别男)也不暴露于危险因素2(即：早产)时的相对危险度(本研究中将其作为参照组，设OR-=1)。
4.统计分析：采用SPSS 22.0建立数据库，统计方法采用χ2检验比较各组的发生率或构成比，采用Logistic回归模型探索婴儿发育的影响因素。交互作用分析采用检验统计学交互作用的最常用的两个并列的模型，相加模型和相乘模型，分别检验两个因素是否存在相加交互作用和相乘交互作用。相加交互作用模型比较的是同时暴露于两个因素的效应是否等于单独暴露于单个因素效应的总和，而相乘交互作用比较的是同时暴露于两个因素的效应是否等于单独暴露于单个因素效应的乘积。本研究中先采用相加模型[14]，并运用多因素Logistic回归对可能的混杂因素进行调整，用RERI、AP、S等指标，对性别和早产因素之间的相加交互作用进行定量分析，若RERI=0、AP=0、S=1，则无相加交互作用；再采用相乘模型，运用多因素Logistic回归分析性别和早产因素之间的相乘交互作用。
结 果
一、被调查8～12月龄婴儿基本情况
2013年1月至2017年12月期间，共对42 583例8～12月龄婴儿进行了DDST筛查，剔除DDST筛查结果为“无法解释”的婴儿(7例)，对余下42 576例婴儿进行分析，其中男婴22 009例，占51.7%，女婴20 567例，占48.3%；婴儿基本情况详见表1。
二、8～12月龄婴儿DDST筛查情况
在全部参加DDST筛查的8～12月龄儿童中，筛查结果可疑/异常者为1 161例，占比2.7%(1 161/42 576)；男童可疑/异常的比例高于女童，早产儿可疑/异常的比例高于非早产儿，低出生体重儿可疑/异常的比例高于非低出生体重儿，差异均有统计学意义(P均<0.001)。详见表1。
三、8～12月龄婴儿发育影响因素分析
本调查中，在控制了表2所列的单因素分析中的所有变量后，多因素分析模型(模型1)的结果显示，婴儿性别为男(调整OR1：1.3，95%CI：1.2～1.5)、婴儿是早产儿(调整OR1：2.9，95%CI：2.2～3.8)、婴儿是低出生体重儿(调整OR1：2.3，95%CI：1.6～3.1)是8～12月龄儿童DDST筛查可疑/异常的独立预测因素。另外，控制了除“低出生体重儿”因素以外的所有因素后，多因素分析(模型2)结果显示，婴儿性别为男(调整OR2：1.3，95%CI：1.2～1.5)、早产儿(调整OR2：4.3，95%CI：3.6～5.3)仍然是8～12月龄儿童DDST筛查可疑/异常的独立预测因素，但可以看出对“低出生体重儿”的调整削弱了早产的作用。详见表2。
表1 2013—2017年通州区42 576例 8～12月龄婴儿基本情况[n(%)]
Table 1 Basic characteristics of 42 576 infants aged 8-12 months in Tongzhou District from 2013 to 2017[n(%)]
CharacteristicsnSuspicious/AbnormalGender∗ Male22 009(51.7)676(3.1) Female20 567(48.3)485(2.4)Preterm birth∗ Yes1 141(2.7)116(10.2) No41 435(97.3)1 045(2.5)Low birth weight∗ Yes 724(1.7) 82(11.3) No41 582(98.3)1 079(2.6)Maternal age ≥35 years Yes 466(1.1) 15(3.2) No42 110(98.9)1 146(2.7)Gestational diabetes mellitus Yes 471(1.1) 12(2.5) No42 105(98.9)1 149(2.7)Other risk factors∗ Yes 195(0.5) 10(5.1) No42 381(99.5)1 151(2.7)Total42 5761 161(2.7)
Notes *:the P value for the null hypothesis that the distributions between two groups by a population characteristic are equal, P<0.05.
表2 2013—2017年通州区8～12月龄婴儿发育可疑/异常的影响因素分析
Table 2 Influencing factors of suspicious/abnormal development among the infants aged 8-12 months in Tongzhou District from 2013 to 2017
Influencing factorsCrude OR(95%CI)Adjusted OR1a(95%CI)Adjusted OR2b(95%CI)Gender Male∗1.3(1.2-1.5)1.3(1.2-1.5)1.3(1.2-1.5) Female111Preterm birth Yes∗4.4(3.6-5.4)2.9(2.2-3.8)4.3(3.6-5.3) No111Low birth weight Yes∗4.8(3.8-6.1)2.3(1.6-3.1)- No11-Maternal age≥ 35 years Yes1.2(0.7-2.0)1.1(0.6-1.8)1.1(0.6-1.8) No111Gestational diabetes mellitus Yes0.9(0.5-1.7)0.8(0.5-1.5)1.2(0.7-2.1) No111Other risk factors Yes∗1.9(1.0-3.7)2.1(1.1-3.9)2.1(1.1-3.9) No111
Notes *:P<0.05; a:adjusted for all the variables in Table 2；b:adjusted for all the variables in Table 2 except low birth weight
四、性别与早产对通州区8～12月龄婴儿发育的交互作用分析
本调查中，多因素Logistic回归分析结果显示，与性别为女且为非早产的婴儿相比，非早产的男婴在8～12月龄时进行DDST筛查出现可疑/异常的风险是1.3倍(OR：1.3，95%CI：1.1～1.5)；早产的女婴出现可疑/异常的风险是4.2倍(OR：4.2，95%CI：3.0～5.9)；性别为男和早产两个因素同时存在时，婴儿在8～12月龄时进行DDST筛查出现可疑/异常的风险增加到5.7倍(OR：5.7，95%CI：4.4～7.4)，两个因素同时存在时的风险大于两个因素独立存在的风险之和(RERI=1.2，AP=21.1%，S=1.3)，即婴儿性别为男与婴儿为早产儿对通州区8～12月龄婴儿出现发育迟缓存在正向相加交互作用。但本研究并未发现婴儿性别与是否为早产儿对通州区8～12月龄婴儿的发育情况存在相乘交互作用(OR=1.1，95%CI：0.7～1.6)。详见表3。
表3 性别与早产因素对通州区8～12月龄婴儿发育的交互作用分析
Table 3 Interaction effect between gender and preterm birth on the development of infants aged 8-12 months in Tongzhou District
Male infantPreterm birthTotalSuspicious/Abnormal%Adjusted OR(95%CI)a++6547411.35.7(4.4-7.4)∗-+487428.64.2(3.0-5.9) ∗+-21 3556022.81.3(1.1-1.5) ∗--20 0804432.21
Notes *P<0.05; a:adjusted for maternal age, gestational diabetes mellitus, and other risk factors
讨 论
本研究显示，通州区8～12月龄婴儿DDST筛查可疑/异常的比例为2.7%，与近年来北京地区相关研究的结果较为一致[3,15-16]，低于我国中西部地区或农村地区报告的结果[4,17-18]，这可能是由于通州地区相比于中西部地区或农村地区，经济相对发达，被调查儿童父母的文化程度相对较高有关。
本研究结果发现，早产是DDST筛查可疑/异常的高危因素之一，早产儿相较于足月儿，其早期发育的情况会更差，这与国内一些相关研究结果相符[7-8,19-20]。在妊娠晚期，胎儿脑发育仍在持续进行，而早产儿过早脱离母体，其脑发育的正常环境被提前打破，加之出生后的住院监护期间，有相当一段时期无法充分感受外界刺激和与父母的互动，这些因素综合影响，都会使得早产儿更易出现脑结构和脑功能的发育异常，从而出现相应的神经发育异常所致的认知、适应性、行为等发育障碍[21-22]。
本研究还提示儿童早期发育水平在不同性别间存在差异，且男童的早期发育情况普遍较女童差，这与一些相关研究结果类似[23-25]。但是，曹敏辉[26]等的研究也指出这种性别差异不是持续终生的，随着年龄的增长，儿童发育的性别差异将变得不显著，在一些细分领域甚至可能出现反转。目前，性别对于儿童早期发育影响的作用机制尚无定论，但有研究指出，这可能与男童和女童在婴儿期睡眠-觉醒模式的差异有关。相较于女童，男童在婴儿期更容易被唤醒，并更多地处于睡眠和觉醒过渡阶段的昏睡状态，从而更少获得安稳的睡眠，使其更容易出现神经发育方面的问题[27]。
此外，本研究显示，婴儿性别为男与早产儿对婴儿发育的影响存在相加交互作用，其中DDST筛查可疑/异常有21.1%可归因于婴儿性别为男的同时婴儿是早产儿所导致的交互作用。虽然目前国内外研究没有直接关注于性别与早产因素对婴儿发育的交互作用的报告，但确实有相关研究提及了类似发现，即早产儿早期发育的性别差异现象，这些研究指出，与足月儿相比，在早产儿中，早产男婴相较于早产女婴在体格和认知等方面的早期发育情况会相对更差[28-29]。与此同时，国外也有相关证据显示，男婴相较于女婴更容易受到早产带来的不利影响，即便在调整产科危险因素后，早产的婴儿中男婴相较于女婴的早期发育结果仍会更差，这种人类早期发育在生物性别上的差异可能与男女婴在胎盘功能、神经内分泌环境上的差别有关[13,30]。国外的一篇综述性研究中还提及了性别对早产儿早期发育影响的可能机制，该研究指出，在早产儿中，男婴相较于女婴在早期神经发育的相关指标上的表现会更差，虽然尚未完全明确基于性别的大脑成熟和神经行为功能差异的具体机制，但已发现的女婴相较于男婴所具备的更佳的对神经细胞的保护能力和更不易受到某些特定类型的脑白质损伤的能力，是早产儿早期发育水平存在性别差异的重要原因之一[31]。早产儿由于提前脱离母体，大脑发育尚未成熟，其普遍存在一定程度的脑神经细胞的损伤和中央回等脑区髓鞘化白质容量的减少，这些大脑神经元及神经纤维的损伤或异常均会直接影响儿童出生后的发育情况[28,32]，而女婴相较于男婴在这些方面特殊的“保护效应”，使女婴能更好的应对早产对其发育所带来的负面影响。随着医疗技术的进步，现今早产儿的存活情况有很大的改善，鉴于上述潜在交互作用的存在，并且许多研究已明确指出，对早产儿进行早期、系统、多方面干预可明显改善其发育水平[33-34]，这提示我们今后在努力提高早产儿救治水平的同时，对于存活早产儿，应特别关注性别对其早期发育的影响，尤其要重视并密切关注早产男婴在出生后的发育情况，以便及时给予有效的干预措施。
综上，我们应加强孕产期保健，在尽可能地预防早产发生的同时，对于已出生的早产儿，除了常规干预外，应特别关注儿童发育的性别差异现象，早期筛查早期干预，最大程度地保障每个儿童的发育潜能都能得到合理开发。
1 梁爱民,王惠珊.儿童发育迟缓监测研究进展.中国康复理论与实践,2011,17:1128-1130.
2 梁明丽.2011—2015年北京市0～1岁儿童发育迟缓筛查状况分析.中国生育健康杂志,2017,28:38-41.
3 李秋菊,张轶勋,袁丽.47784例0～1岁儿童神经心理发育监测结果回顾性分析.中国妇幼保健,2015,30:392-393.
4 平姝丽.农村婴幼儿DDST筛查1201例结果分析.江苏卫生保健,2014,16:44-45.
5 Mcdonald S,Kehler H,Bayrampour H,et al.Risk and protective factors in early child development:Results from the All Our Babies (AOB) pregnancy cohort.Res Dev Disabil,2016,58:20-30.
6 Zmyj N,Witt S,Weitkämper A,et al.Social Cognition in Children Born Preterm:A Perspective on Future Research Directions.Front Psychol,2017,8:455.
7 李书夏.8079例0～3岁儿童DDST测试结果分析.中国优生与遗传杂志,2014,22:140-141.
8 王仕琼,陈忠,覃凌志.武汉市4044例0-1岁婴幼儿神经心理发育状况测查结果分析.中国妇幼保健,2016,31:20-22.
9 Romeo D M,Brogna C,Sini F,et al.Early psychomotor development of low-risk preterm infants:Influence of gestational age and gender.Eur J Paediatr Neurol,2016,20:518-523.
10 Frota S,Butler J,Correia S,et al.Infant Communicative Development Assessed with the European Portuguese MacArthur-Bates Communicative Development Inventories Short Forms.First Language,2016,36:525-545.
11 杜二球,吕洁玉,陈永利.季节模式、胎儿性别对自然早产影响的分析.中国妇幼保健,2011,26:528-530.
12 周玉润,林颖,孙建乐,等.温州市3625例早产儿体格生长状况分析.浙江预防医学,2017,29:740-743.
13 Dipietro JA,Voegtline KM.The gestational foundation of sex differences in development and vulnerability.Neuroscience,2015,342:4-20.
14 何玥,文师吾,谭红专,等.妊娠高血压综合征对新生儿出生体重的影响及其与其他因素的交互作用研究.中华流行病学杂志,2014,35:397-400.
15 梁明丽.北京地区儿童发育迟缓筛查阳性情况及管理研究.中国优生与遗传杂志,2017,25:113-116.
16 张良芬,闻芳.北京市2889例8月龄婴儿智力发育筛查结果及影响因素分析.中国妇幼健康研究,2017,28:105-107.
17 彭榕,刘叶明,李芳梅.0～1岁儿童733例DDST结果分析.九江学院学报(自然科学版),2009,24:20-21.
18 闵锋,徐会荣,吴之宇.0～6岁农村儿童早期智力发育的调查分析.中外妇儿健康,2011,19:37.
19 Zhang YU,Han SP,Qiu YF,et al.Systematic review of influence of preterm birth on the intellectual development and the effect of early intervention.Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics,2012,7:113-119.
20 冯爽,何电,张良芬,等.海淀街道婴儿智能发育现状及影响因素分析.中国儿童保健杂志,2017,25:502-504.
21 黄海燕.早产儿神经系统发育结局的研究进展.中国儿童保健杂志,2016,24:153-155.
22 Aita M,Stremler R,Feeley N,et al.Effectiveness of interventions during NICU hospitalization on the neurodevelopment of preterm infants:a systematic review protocol.Syst Rev,2017,6:225.
23 江雯,万国斌,何慧静,等.影响幼儿期智能发育的部分因素研究.中国儿童保健杂志,2008,16:51-52.
24 江泽菲,张路均,郑书元,等.影响婴幼儿智力发育因素的探讨.中国儿童保健杂志,1997，5:230-233.
25 范果叶,王文瑞,张海蓉,等.呼和浩特市1850例婴幼儿智能发育状况及影响因素分析.中国妇幼健康研究,2017,28:6-9.
26 曹敏辉,王萌,牛静,等.130例婴幼儿认知语言运动发育与性别的关系研究.中国妇幼健康研究,2017,28:1340-1342,1453.
27 Foreman SW,Thomas KA,Blackburn ST.Individual and Gender Differences Matter in Preterm Infant State Development.J Obstet Gynecol Neonatal Nurs,2008,37:657-665.
28 马玉杰,蒋新液,古桂雄,等.影响早产儿认知发育的生物学因素.中国妇幼健康研究,2013,24:129-131
29 罗玲英,刘俐,李和勤.早产儿0～6岁体格发育随访调查.中国儿童保健杂志,2016,24:1098-1101.
30 Spinillo A,Montanari L,Gardella B,et al.Infant sex,obstetric risk factors,and 2-year neurodevelopmental outcome among preterm infants.Dev Med Child Neurol,2009,51:518-525.
31 Xiong T,Gonzalez F,Mu D Z.An overview of risk factors for poor neurodevelopmental outcome associated with prematurity.World J Pediatr,2012,8:293-300.
32 李冰肖,柳国胜,凌雪英,等.MRI和DTI评价早产儿脑白质髓鞘发育.中国当代儿科杂志,2016,18:476-481.
33 王小兰,罗华英,黎瑞春,等.多学科早期干预对早产儿体格发育和智力影响的研究.中国实用妇科与产科杂志,2016,32:188-191.
34 Castel S,Beunard A,Creveuil C,et al.Effects of an intervention program on maternal and paternal parenting stress after preterm birth:A randomized trial.Early Hum Dev,2016,103:17-25.