研究发现不孕症与子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)之间有着密切的关系，据统计,30%～50% 的EMs患者合并不孕，且不孕女性患EMs的几率较正常女性高6～8倍 [1-2]。近年来，EMs与不孕的关系受到广泛关注。关于EMs合并不孕的机制至今仍未明确，目前常认为是解剖、免疫、内分泌、种植着床及胚胎发育等多方面机制的叠加，可以影响卵泡成熟、卵泡质量甚至排卵过程，可以改变盆腹腔的微环境、输卵管的运输能力及子宫内膜容受性，而各种免疫因子的作用更是繁复而多变[3]。 EMs合并不孕症的治疗方法也在逐步开展，且因人而异。
一、治疗方法
1. 药物治疗
EMs是激素依赖性疾病，在内源性激素的周期作用下进展，也可通过激素作用来抑制其进展。目前有许多研究致力于用药物治疗替代手术治疗EMs，理想的药物治疗是治愈EMs，而不是简单的抑制或姑息治疗。
传统治疗药物本质上是激素，包括雌、孕激素避孕药，孕激素和促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)类似物。目前研究表明激素治疗能有效缓解EMs的临床症状，如慢性盆腔痛，并能有效抑制其复发，但对于生育能力的改善暂无定论。近年来生物标志物的发展对EMs的早期诊断和早期药物治疗有一定促进作用。考虑目前药物治疗可导致长时间闭经和不排卵，治疗期间会延误患者自然受孕的时机，一般不用于合并不孕患者的治疗[4]。
2.手术治疗
手术治疗的目的主要是减轻并控制疼痛，减少并去除病灶，恢复盆腔正常解剖结构，治疗及改善相关生育障碍，减少及防止复发。在许多情况下EMs相关的盆腔疼痛可以进行药物治疗；手术治疗也是治疗该疾病的必要疗法。EMs的保守性手术可能有益于妊娠率的提高，腹腔镜手术创伤小，术中出血少，手术视野较清晰，术后恢复快，目前已成为EMs诊断的金标准及中重度EMs患者的首选治疗方式。目前手术治疗+术后药物巩固治疗已经成为EMs治疗的首选方法。一些研究认为手术后联合药物治疗有助于改善EMs预后、降低复发率、提高妊娠率。
腹腔镜联合宫腔镜治疗：最新的EMs诊治指南中并未提及EMs合并不孕症患者常规行宫腔镜检查，对于腹腔镜联合宫腔镜能否提高妊娠率尚无定论。有研究表明腹腔镜联合宫腔镜手术是EMs合并不孕患者术后妊娠率的保护性因素，EMs患者更易发生子宫内膜息肉(endometrial polyps，EPs)，而EPs可以通过改变子宫内环境来影响胚胎植入，宫腔镜检查可有效发现并治疗子宫内膜息肉，在提高生育率和增加妊娠率方面有一定作用[5-7]。提示EMs合并不孕患者有必要行腹腔镜联合宫腔镜检查和治疗。
3. 医学辅助生殖
通过诱导排卵、卵巢刺激、触发排卵、辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)以及在宫腔、宫颈、阴道内与丈夫/伴侣或捐献者精子受精带来的生殖。实验证明辅助生殖技术能有效改善EMs患者的妊娠结局[8]。
(1)促排卵治疗：对于轻度EMS合并不孕症患者腹腔镜术后及时促排卵治疗能改善卵泡质量及黄体功能并有效提高妊娠率、降低流产率。Pedro的研究均表明促排卵治疗可以提高EMs患者术后的妊娠率[9]。丁颖等人的研究表明[10]EMs患者卵巢反应性较低，术后1年内COH后的周期妊娠率显著高于期待妊娠者，促排卵时需要的促性腺激素明显增多，但其获卵率、受精率却显著降低。
(2)宫腔内受精(intrauterine insemination，IUI)：IUI作为不孕症治疗方法之一，在EMs合并不孕的治疗中也起到一定作用。2014年ESHRE指南明确指出：建议轻度EMs患者行促排卵IUI。促排卵IUI可增加优势卵泡的数量，使更多卵子进入输卵管，同时使多个卵泡不同步破裂，增加受精时间，改善子宫内膜容受性及增强黄体功能，从而提高妊娠率[2]。有研究表明腹腔镜联合控制性超促排卵-宫腔内受精(controlled ovarian hyperstimulation-intrauterine fertilization，COH-IUI)治疗后患者的妊娠率大大提高。 I-II期COH-IUI的累积妊娠率明显高于Ⅲ-Ⅳ期[11]。
(3)试管婴儿-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)：中、重度EMs期待妊娠率较低，建议先手术治疗，手术中应用EMs生育指数(Endometriosis fertility index，EFI)评分评估患者生育力，手术后可行期待妊娠或促排卵、ART等方式助孕；不建议单纯药物治疗及手术后药物治疗。重度EMs、高龄不孕患者及输卵管不通者，首选IVF-ET。其他方法失败者(包括自然妊娠、诱导排卵、人工授精、手术治疗后)应考虑IVF-ET[2]，妊娠率随获卵率的增加而增加[12]。国际上较为一致的观点是术后1年为最易受孕期。对III-IV期EMs患者，建议术后自然妊娠失败到IVF治疗时间最好不要超过1年[13]。Minguez等回顾分析980个卵细胞浆内精子注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)周期发现EMs患者获卵数显著降低，而受精率、着床率和妊娠率差异无显著性，提示ICSI可能是克服EMs患者受精缺陷的有益手段[14]。
(4)ART联合药物治疗：非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是缓解EMs相关疼痛的一线用药，而在接受体外受精的患者胚胎移植前施用并不能增加患者的妊娠结局[15]。Benschop等人的研究表明尽管GnRH拮抗剂可以降低卵巢过度刺激风险，ART前使用GnRH拮抗剂和激动剂对于临床妊娠率及流产率的作用没有差异 [16]。IVF-ET前使用GnRH-a预处理3～6个月，可增加卵子和胚胎的数量，改善子宫环境，胚胎植入率及妊娠率得到显著提高[17]，这可能与GnRH-a调节内分泌及免疫紊乱，改善局部炎性环境有关[18]。用药时间长短应依据患者EMs的严重程度、卵巢储备功能进行调整。
(5)ART前行治疗性手术效果：对于EMs合并不孕症患者ART前是否需要手术治疗至今仍无定论。有学者认为先行腹腔镜治疗术后再行IVF可显著提高胚胎种植率、妊娠率及活产率[19]，但仅仅为了提高ART治疗结果是否所有EMs患者都有必要行腹腔镜诊断术还有待商榷。有研究表明手术切除微小型到轻度EMs病灶，可在短时间内提高第一次妊娠率及后续妊娠率 [20]。而Benschop等人的研究表明手术清除或切除异位病灶与期待治疗相比并不能提高临床妊娠率[16]。深部浸润型EMs患者IVF前行手术治疗并不能改善妊娠率[21]。考虑到手术切除会降低卵巢储备能力或卵巢功能，甚至需要切除部分卵巢组织，临床医生在治疗EMs合并不孕时应充分评估患者的得失，认真考虑是否需要手术治疗[22]。
4.其他治疗方法
(1)中医药：有研究表明中医药在改善卵巢储备功能，提高子宫内膜容受性方面有一定效果，而EMs患者子宫内膜容受性下降是其受孕率下降的一个重要原因，汤伟伟等人的研究证明中药可改善子宫内膜类型及血流分布情况，增加子宫内膜厚度及血管内皮生长因子的表达，提高子宫内膜容受性，提高后续辅助生育措施的成功率[23-24]，同时通过中医内服、外用、针灸相结合的方式诱发排卵疗效显著，降低了促排卵治疗中卵泡黄素化不破裂，卵巢过度刺激综合征，异位妊娠，多胎妊娠等的发生率[25]。
(2)针灸：越来越多的证据表明，针灸类疗法能有效治疗妇科疾病，特别是治疗不孕症。针灸类疗法，在世界范围内流行的包括电针(electro-acupuncture，EA)和经皮电针刺激(transcutaneous electro-acupuncture stimulation，TEAS)。胚胎移植前进行针灸治疗可提高胚胎植入率及妊娠率，使用EA/TEAS结合现代生殖医学使针灸在辅助生殖领域更受欢迎[26]。我国学者对于针灸治疗EMs合并不孕效果的研究表明：温针灸、隔药饼灸等可提高机体免疫能力，调节内分泌功能，改善局部盆腔微循环，从而抑制内膜异常增生和出血，消散异位内膜结节，从而改善患者生育能力[27]。国外学者也对针灸疗法的效果进行了研究，其效果还有待大规模临床数据的验证。由此可以期待在EMs不孕患者中应用针灸疗法来改善妊娠结局，提高其活产率。
(3)其他：EMs的发病机制至今仍未明确，阮建兴等人对氧化应激和EMs引起的不孕症IVF-ET效果进行研究，表明患者体内存在氧化应激，但添加抗氧化剂维生素E的疗效尚不明确[28]。而薛娟等人的研究表明，促性腺激素释放激素激动剂与维生E联合用药能够降低EMs伴不孕女性血清肿瘤坏死因子-α及白介素-6水平，对于激素水平的控制作用较好，对于EMs的治疗效果优于GnRH-a 单独使用[29]。
二、结论
EMs确切的发病机制现在还不清楚，而对于EMs相关不孕的最佳治疗方案现在仍在研究当中。Iwase等人的研究认为抗苗勒管激素是EMs囊肿切除术后妊娠率而不是复发率的有效预测指标，如手术后1年AMH水平比手术后降低时，可能推荐使用ART[22]。有研究表明：在联合手术治疗后，理想的等待时间是EMs术后的半年。任何类型的EMs手术治疗后，即使在母亲年龄较高的情况下COH-IUI也被视为二线治疗。手术和IUI的综合治疗可能为EMs的不育妇女提供更好的妊娠机会。建议患者腹腔镜手术后尽快自行受孕。6个月内不发生怀孕时，应先行COH-IUI[30]。
至今对于EMs相关不孕目前大家赞成的治疗方法为I-II期EMs患者可先行期待治疗，III-IV期患者可在术后一年内期待治疗，而在期待治疗的过程中可同时采取其他治疗方法来提高受孕几率。若仍未成功受孕，应尽早采取辅助生殖方法协助受孕。对于不孕症患者腹腔镜术后妊娠预测因素最重要的是术后的抗AMH水平及伴侣精液的主要参数如密度、运动和形态。许多研究是以妊娠率而不是活产率为观察目标进行研究，不能很好的提示EMs患者不良妊娠结局及EMs对后续妊娠的影响，具体数据有待大规模临床数据的证实。无论是手术还是药物治疗，EMs的复发都不可避免。反复的EMs发作会影响EMs患者的生育能力，如何提高患者生育能力的同时避免EMs的复发也是目前亟待解决的问题。
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