odarz I,et al.The dietary composition of women who delivered preterm and full-term infants.Appl Nurs Res,2017,35:13-17.·综述·
早产是指妊娠不足37周的分娩，是最常见的不良妊娠结局之一，是新生儿和5岁以下儿童死亡的主要原因[1]。早产根据其诱发原因可分为胎膜完整的自发早产、未足月胎膜早破(preterm premature rupture of the membranes,PPROM)和医源性早产3类[2]。前两种统称为自发性早产(spontaneous preterm birth,SPB)[2]，约占早产病例的75%[3]。据2010年世界卫生组织统计，全球早产发生率为5%～18%，平均发生率为11.1%[4]，近年来中国早产发生率约为7.0%～9.9%[3-5]。全球每年约有1 500万早产儿出生，约110万新生儿死于早产及相关并发症[4]，而存活早产儿的智力障碍、神经系统后遗症、高血压及代谢性疾病的发生风险也明显增加，给患者本人和家庭造成巨大的精神和经济负担[2]。但早产的发病机制尚不明确，近年来有研究报告母亲孕期必需微量元素(essential trace element，ETEs)的异常状态可能与早产的发生有关。ETEs水平具有可控性，因此，了解ETEs对早产的影响，对探索早产病因以及制定相关的一级预防措施具有深远的公共卫生学意义。本文回顾国内外文献，对10种ETEs与早产关系的研究现状进行综述。
ETEs是指含量小于体重0.01%，具有明显营养作用及生理功能，对维持机体生长发育、生命活动及繁衍等必不可少的元素[6]。目前比较公认的ETEs有14种，包括铁(Fe)、铜(Cu)、锌(Zn)、硒(se)、铬(Cr)、锰(Mn)、钻(Co)、钼(Mo)、镍(Ni)、锡(Sn)、硅(si)、氟(F)、碘(I)、钒(V)[6]。这些元素大多数为金属和类金属，在人体中都有一个安全和适宜摄入的范围(量)，在此范围以外，都会对机体产生不利影响。在孕期，孕妇对ETEs摄入不足或者过量时又会影响胚胎生长发育，甚至引起流产、死胎死产及早产等其他不良妊娠结局[7]。
1.铁与早产：铁是肌红蛋白和血红蛋白的重要组成部分,与多种酶的活性、激素的合成、激素作用的发挥、正常免疫功能有关。孕期铁需求量逐渐增加，国内孕早、孕中和孕晚期铁的每日推荐摄入量分别为20 mg、24 mg和29 mg[8]。国内外关于铁与早产发生风险的研究较多，大多数研究显示缺铁与早产发生有关。多项病例对照研究显示早产儿及其母亲体内铁水平显著低于足月组[9-10]。此外，一些队列研究和人群干预实验显示孕期补充铁剂会降低早产发生率，进一步证明铁在早产发生中的重要性。西班牙的一项小型队列研究显示，孕妇在孕期未服用铁剂以及服用量为低、中、高三个不同等级的早产发生率分别为10.2%、6.7%、2.6%和1.1%，呈降低趋势[11]。中国的一项大型随机对照研究显示，相比孕12周以后联合补充铁剂和叶酸的孕妇，孕12周前补充铁剂和叶酸能降低约41%的自发性早产发生[12]。但也有一些研究得出不同的结论，坦桑尼亚的一项队列研究表明，与膳食铁水平低的孕妇相比，铁水平中等的孕妇早产发生风险明显降低，而铁水平高的孕妇其早产发生风险并没有显著降低[13]。
2.铜与早产：铜是许多酶的重要辅助因子，在结缔组织的形成，血红素合成和铁代谢中起重要作用，孕期母体铜水平随着孕周的增长呈上升趋势。国内孕期铜的每日推荐摄入量为0.9 mg[8]。国内外关于铜与早产发生风险的研究相对较多，但结论尚不统一。多项病例对照研究显示早产儿及其母亲体内铜水平显著低于足月组[9,14-15]。而一些研究则得出不同的结果：美国的一项膳食调查队列研究(n=5 738)显示，与膳食铜水平中等的孕妇相比，铜水平低(RR=1.2,95% CI:0.8～1.6)或高(RR=1.0,95% CI:0.7～1.5)的孕妇其早产发生风险并没有区别[16]。而中国的一项病例对照研究显示，早产组孕妇的胎盘中心及边缘铜水平均高于足月组孕妇[17]。近期，一个澳大利亚的小型队列研究也得出了相似的结果：与铜浓度较高的孕妇对比，具有低(RR=0.62，95% CI:0.34～1.15)或者中等铜浓度(RR=0.52，95% CI:0.28～0.98)的自发性早产孕妇其早产危险性有所降低[18]。总而言之，与铜浓度较低的孕妇相比，具有高浓度铜的孕妇分娩早产儿的风险有所增加。
3.锌与早产：锌在细胞分裂、核酸代谢和生长发育中起重要作用。在中国，锌的每日推荐摄入量为9.5 mg[8]。早在1991年，国外一项动物实验显示，孕期缺锌会使猪发生流产和早产[19]。随后国内外的一些人群研究结果显示，早产儿[20]及其母亲体内[18]锌水平显著低于足月组，显示缺锌可能与早产的发生相关。此外，两项有关孕妇膳食调查的队列研究也显示，孕期缺锌会增加早产的发生[20-21]。近期，中国一项队列研究显示，与孕期锌水平较高的孕妇相比，锌水平中等(RR=4.35，95% CI:1.94～9.74)或者较低者(RR=4.90，95% CI:2.12～11.32)早产风险增加[22]。此外，一些研究也得出了相反的结论。一项伊朗病例对照研究显示，早产组孕妇分娩时血浆锌水平高于对照组[23]；中国一项小型病例对照研究也得出了相似的结论：早产组新生儿血清锌水平高于对照组[24]，提示锌水平过高时可能会增加早产的风险。
4.硒与早产：硒是谷胱甘肽过氧化物酶的成分，在消除自由基，保护细胞膜、核酸、蛋白质的正常结构和功能方面发挥重要作用，是人类胚胎早期的ETEs。国内孕期硒的每日推荐摄入量为65 μg[8]。早在1998年，国外Dobrzynski等学者开展的一项病例对照研究显示，早产组孕妇的血浆及全血硒水平都低于足月组[25]。随后国内外多项研究也得出了相似的结论。一项荷兰的队列研究显示，早产组孕妇孕期硒水平较低，且早产发生率随着孕妇硒水平的升高而降低[26]。此外，该团队的一项随机对照实验(n=166)结果也显示，从孕早期到分娩期间每日补充硒100 μg的孕妇其早产发生率(13.1%)显著低于服用安慰剂者(34.4%)，这进一步说明硒在孕期对于早产的重要保护作用[27]。但是，近期的一项澳大利亚的小型队列却得出不一致的结论，该研究显示孕期母亲的血浆水平与自发性早产的发生没有关联，缺硒不会增加自发性早产的发生风险[18]。目前暂未发现孕期硒元素与早产风险增加的人群研究，但是一些动物实验表明，孕期高剂量硒暴露会引起胎盘明显的毒性损伤[28]。
5.锰与早产：锰参与机体的骨矿化、蛋白质和能量代谢等，在正常生长发育特别是大脑的发育中起着至关重要的作用。中国两位学者丁怡和万波的两项病例对照研究分别显示，在早产孕妇和新生儿的血清锰水平与足月组的差异没有统计学意义[24,29]。而中国的另外一项病例对照显示，早产组母亲血和新生儿脐带血的锰水平显著低于足月组，表明锰缺乏可能与早产相关[9]。而近期来自伊朗的一项膳食调查队列研究却显示，早产组母亲的每日锰摄入量显著高于足月组母亲，提示高锰摄入可能与早产发生有关[30]。
6.铬与早产：铬作为葡萄糖耐受因子的重要活性成分，可以增强胰岛素活性，参与碳水化合物、脂肪、蛋白质和核酸代谢，在生长发育中起重要作用，但目前有关铬与早产的研究还较少。一项巴勒斯坦的病例对照研究显示，早产新生儿(n=9)的头发铬水平(0.78 ppm)与足月新生儿(0.75 ppm)没有差别[31]。而近年来，中国的一项大型队列研究检查了7 290名孕妇分娩前尿样中的铬水平，结果显示，铬与胎龄呈负相关关系，随着铬水平的增加，早产(RR=1.89，95% CI:1.13～3.18)[32]以及PPROM (RR=4.54，95% CI:1.58～13.06)[33]的发生危险也随之增加。
7.其他元素与早产：目前对于镍、锡、钴和钼与早产的研究很少。近期，中国的两项队列研究显示，孕期住在镍污染区会增加早产风险(OR=1.63，95% CI:1.26～2.11)[34]；分娩前孕妇的尿样镍水平高时早产风险增加(OR=1.16，95%CI:1.08～1.24)[35]，提示镍暴露较高可能会增加早产的发生风险。一项巴勒斯坦的小型病例对照研究显示，早产新生儿头发的锡水平明显低于对照组水平(0.04 ppm vs. 0.25 ppm,P=0.002)[31]，提示缺乏锡可能会增加早产的风险。而目前尚未发现钴以及钼与早产的相关研究。
1.炎症反应：近年来，研究认为抗炎和促炎在子宫静止状态中起着重要的作用，是导致自发性早产发生的主要通路之一。分娩前子宫肌、蜕膜、胎膜组织中白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8和TNF-α等多种细胞因子表达增加。ETEs是参与机体生长发育、繁殖和免疫过程的重要物质，直接参与动物机体的细胞免疫和体液免疫，对于维持动物中枢免疫器官和外周免疫器官的结构和功能起着重要的作用。大量的流行病学研究和动物实验表明，体内锌、硒、铁等元素缺乏可能导致促炎因子水平升高，补充这些元素则会降低炎症反应，从而维持体内正常免疫水平。
2.氧化应激：氧化应激是机体遭受各种有害刺激时，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。在生理状态下，机体具有完备的自由基清除系统，包括非酶类化学清除剂和酶促清除系统，能不断地将机体代谢过程中产生的自由基和过氧化脂质清除掉。清除自由基的抗氧化酶类有铜-锌氧化歧化酶、锰超氧化歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等，均具有强大的清除自由基的能力。而铜、锌、锰、硒、铁、钴等是构成这些酶的重要组成成分，在机体的氧化还原中起着重要作用。当这些元素水平超出正常范围时就会引起体内氧化还原的失衡从而引起早产等不良妊娠结局。
3.其他机制：雌激素、孕激素、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)等激素在早产的发生中起重要作用。雌孕激素比值以及CRH的升高促使宫颈成熟，启动分娩。而研究发现一些ETEs是环境内分泌物，会对体内激素水平造成一定影响。例如，镍会影响孕激素的分泌。近年来，一些研究显示血脂异常与早产发生有一定关系[36]，发生早产的孕妇在以后发生高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的风险较足月分娩的孕妇增加[37]，提示母亲孕期的血脂水平可能与早产的发生存在一定关联。锌、铜、硒、锰、铬等作为营养成分和机体结构成分参与脂类代谢。这些微量元素的平衡或失调，与脂质代谢的正常或紊乱密切相关，并可能进一步引起早产的发生。
近年来，国内外关于ETEs与早产发生风险的研究有了一定进展，然而研究结论尚不确定。此外，既往研究中除了铁、锌和硒有较高质量的队列研究和随机对照研究以外，其余7种元素水平与早产关系的相关研究较少且多数为病例对照研究。大多数既往研究样本采集时间在分娩后，从而导致病例组与对照组的样本采集时间存在较大差异。此外，大多数既往研究未区分医源性早产与自发性早产，而二者的病因机制不同，在研究中把二者作为一个整体存在不足。
因此，在今后的研究中应该把医源性早产和自发性早产区分开来，从而明确探讨ETEs与不同亚型早产的关系；在开展研究时应采用一些论证强度较高的研究设计，如队列研究和随机对照实验，并进行严格的质量控制。此外，还应深入研究ETEs与早产发生风险的相关机制，并在此基础上提出相应的预防措施，为防治早产、提高中国出生人口素质和儿童整体健康水平做出贡献。
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