·综述·
HELLP综合征(hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets count syndrome，HELLP)是一种妊娠期罕见但严重的多系统疾病，以溶血、肝酶升高、血小板减少为特点，其发生率大约占所有妊娠的0.1%～0.8%，在重度子痫前期中的发病率为10%～20%[1]。妊娠期高血压指南[2]指出，并非所有 HELLP 综合征均合并重度子痫前期，由此可以看出HELLP综合征作为一种独立疾病的重要性。HELLP综合征的发病时间可从孕晚期到产后，通常发生在妊娠28周至36周(70%)或产后48 h内(30%)[3]，少数病例发生在妊娠27周前，有病例报道早发型HELLP可发生在妊娠20周左右，或与并发抗磷脂综合征(APS)有关[4]。它的发病机制目前并不完全清楚，主要假说包括胎儿-母体免疫平衡异常、血小板聚集、内皮功能受损、脂肪酸氧化代谢的先天异常等。最新的研究表明，HELLP综合征是一种多基因病，相关基因包括Fas 670G、瘦素基因、PAPP-A2基因等[5]。母胎并发症导致围产期死亡率为6.7%～70%，产妇死亡率为1%～24%[6]。因此，为改善母婴预后，HELLP综合征的早期识别和及时治疗很有必要。
1. 诊断标准:HELLP综合征症状包括全身不适、右上腹疼痛、体重骤增、脉压增大，少数孕妇可有恶心、呕吐等消化系统表现等[7]。因其临床表现缺乏特异性，故确诊主要依靠实验室检查。目前，HELLP综合征诊断主要依据两套标准，即Tennessee分类和Mississippi分类。Tennessee分类包括(1)溶血。外周血涂片见球形红细胞、破碎红细胞等异形细胞；总胆红素≥20.5 μmol/L；乳酸脱氢酶(LDH)>600 U/L。(2)肝酶升高。谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)≥70 U/L。(3)血小板减少。血小板计数<100×109/L。根据上述分类还可将HELLP综合征分为完全性，即上述3项全部符合；部分性，即上述有1或2项符合。需要注意的是部分性HELLP综合征有进展为完全性的可能，多项研究证明，完全性HELLP综合征预后更差。因此，对于部分性HELLP综合征的诊断不容忽视。Mississippi三级系统将疾病进一步分成3型，除LDH>600 U/L外，主要根据血小板计数分类，即I型血小板计数≤50×109/L；II型血小板计数≤100×109/L；III型血小板计数≤150×109/L[8]。
目前，尽管两种诊断标准争议较大，但是实验室指标的动态变化往往比一个确定数值更有价值，特别是对于重度子痫前期和部分性HELLP综合征患者，注意动态实验室指标的监测非常重要[7]。ACOG的实践指南提出[9]，HELLP综合征患者需要密切监测血流动力学直至分娩和产后，实验室检查至少应每12 h进行一次。血清结合珠蛋白也是一个溶血的敏感指标，其出现早于血清未结合胆红素升高和血红蛋白降低，是诊断溶血的优选标志物[6]。临床上HELLP综合征还需要与溶血性疾病、脂代谢异常引起的肝损害、血小板减少的自身免疫病等鉴别。特别应注意HELLP综合征并发APS的情况易发展成灾难性APS，由于二者在发病机制上具有关联性，应警惕HELLP并发APS的可能，检测aPL等指标有助于及时鉴别诊断。
2. 其他有助于诊断的实验室检查:除溶血、肝酶、血小板等指标外，D-二聚体在HELLP综合征患者并发弥散性血管内凝血(DIC)诊断中或起到一定作用，在大约一半的HELLP患者中，凝血因子和血小板的激活会促使DIC的发生。研究表明，HELLP综合征患者母体内D-二聚体含量较高，但由于D-二聚体浓度通常随孕龄增加，无法确定诊断的临界值，故需进一步研究[10]。Schnabel等研究[11]表明，HELLP综合征与半乳糖凝集素-1(gal-1)循环水平升高有关; 将系统性gal-1测量结果整合到孕妇的诊断分析中可以更有效地预测HELLP综合征的发展。需要注意的是HELLP患者内皮因子和Fas配体水平可能高于子痫前期，这些因子激活血管内皮，导致炎症反应增强，故对高表达的炎症因子TNFα等检测，可能有助于预测HELLP的发生[12]。有研究表明，反应细胞损伤的标记物如cfDNA，血管生成标志物等可以反映先兆子痫(PE)的严重程度，在HELLP综合征患者中这些标记物水平更高。此外，这些生物标志物还可以帮助预测胎儿和母体的不良后果，对于判断HELLP综合征患者的预后或许有一定帮助[13]。
3.影像学表现:除常规实验室检查外，影像学表现也能提示HELLP综合征。HELLP综合征危及生命的并发症包括肝脏出血和肝脏破裂。CT及MRI可清楚显示肝包膜下血肿及肝实质内血肿，以及肝脏梗死和肝撕裂伤。扩散加权成像(DWI)上经常表现出肝脏异常扩散区域，提示急性肝损伤的发生，且肝损伤程度与血清AST显著相关，可辅助HELLP的诊断。
HELLP综合征一旦确诊，必须住院治疗，应进行产科管理并联合各学科进行综合治疗以改善患者预后。一般治疗与重度子痫前期的治疗一致，包括解痉、降压、利尿、镇静、扩容等，同时需密切监测母体血流动力学情况。在此基础上还包括对症治疗如糖皮质激素、血制品输注、终止妊娠等。
1. 糖皮质激素:糖皮质激素应用存在较多争议。目前，公认的是常规剂量糖皮质激素可用于促进胎肺成熟，对改善早产儿的预后有益。但常规剂量并不能降低孕产妇死亡率和发病率，唯一明显的效果是改善血小板计数[14]。大剂量糖皮质激素通常以大于促进胎肺成熟的剂量(10 mg/12 h)而应用，产后应用大剂量糖皮质激素可加快患者血小板计数、AST、ALT、LDH水平和尿量等的恢复。有研究表明，血小板量与糖皮质激素存在剂量关系，血小板量随糖皮质激素量增加而增加[15]。已有循证医学证据表明[16],对HELLP综合征患者进行大剂量糖皮质激素治疗可改善疾病指标并减少重症监护时间，尤其是在基线血小板计数和LDH水平较低的母亲中。因此，对血小板计数<50 000/mm3患者进行激素治疗可能更有益,但仍需进一步研究。需要注意糖皮质激素并不能治愈疾病，只能延缓病情进展，稳定实验室指标尽快终止妊娠才是最有效的方法。
2. 输注血小板:需根据病情有指征地输注血小板，血小板计数>50×109/L且不存在过度失血或血小板功能异常时，不建议预防性输注血小板或剖宫产术前输注血小板；血小板计数<50×109/L可考虑肾上腺皮质激素治疗；血小板计数<50×109/L且血小板计数迅速下降或者存在凝血功能障碍时应考虑备血，包括血小板；血小板计数<20×109/L时阴道分娩前强烈建议输注血小板，剖宫产前建议输注血小板[7]。
3. 产科处理：(1)终止妊娠的时机。终止妊娠是最有效的治疗方法。目前，公认妊娠≥34周或出现胎儿窘迫、肝破裂、DIC等情况的患者应立即终止妊娠；然而，对于妊娠<34周的HELLP综合征患者在治疗方面尚未达成共识[17]。一些人主张诊断后24 h至48 h内分娩，称为干预管理，而其他人则倾向于延迟处理，直到无法再安全地稳定孕妇的状况时再分娩，称为期待管理[18]。有研究表明，对于稳定的HELLP综合征患者，尤其是部分性HELLP综合征患者，保守治疗可能对母亲和新生儿都有益[19]。一项队列研究表明[17]，在实施期待治疗的孤立性先兆子痫和合并HELLP综合征的先兆子痫患者中，产妇发病率和新生儿结局方面没有差异，不应因HELLP综合征放弃期待治疗。期待治疗能使42.5%的患者在诊断后延长妊娠超过48 h，有17.2%的患者可完全逆转HELLP综合征。这些发现表明患者中不同预后亚组的存在，因此，需要进一步的研究来确定哪些母体和胎儿特征可以预测HELLP综合征的进展，从而进行更好的分层，实现更加个性化的管理。(2)分娩方式。分娩方式应根据产科指征而定，综合考虑宫颈成熟程度、孕妇病情、生产史和胎儿宫内状况等[20]。对于宫颈成熟，宫缩规律的患者应进行阴道分娩。如若宫颈条件不好，可给予宫颈扩展球囊及前列腺素阴道制剂诱导宫颈成熟后引产。尽管HELLP综合征并不是立即剖宫产的指征，但HELLP综合征患者可酌情放宽剖宫产指征。孕周小、病情重的完全性、Ⅰ型和Ⅱ型HELLP综合征患者多以剖宫产终止妊娠。伤口血肿和感染是HELLP综合征患者进行剖宫产常见的并发症，筋膜下引流可以减少血肿的风险。(3)麻醉。麻醉方式的选择应根据母体和胎儿情况个体化，且必须考虑血小板减少的存在，产前纠正血小板减少很重要。剖宫产应选用局部浸润麻醉或全身麻醉。全身麻醉风险较局部麻醉高，血小板计数<100×109/L时选择局部麻醉，但血小板计数<75×109/L时硬膜外麻醉是禁忌[21]，应考虑全身麻醉。首选应用起效快，作用时间短的瑞芬太尼麻醉，以便为高危患者提供心血管的稳定性[22]。当局部麻醉没有禁忌且母亲的血流动力学稳定时，应考虑应用局部麻醉代替全身麻醉。当患者只有中度非进行性血小板减少时，脊髓麻醉是进行剖宫产的首选[23]；阴道分娩应选用局部浸润麻醉，而硬膜外麻醉和阴部神经阻滞有局部出血风险应禁用。
4.其他治疗：(1)血浆置换。目前已有多项研究表明，血浆置换联合内科综合治疗能够明显改善患者的临床症状，逆转迅速恶化的各项理化指标，降低病死率，提高治愈率，是救治HELLP综合征并发多器官功能障碍的有效手段，但问题在于开始血浆置换的时间未有统一标准。产后24 h至48 h内血小板计数和AST数值未有改善且患有急性肾损伤，神经损伤或呼吸窘迫综合征的患者有进展为血栓性微血管病(TMA)的风险。此类患者对HELLP综合征的经典治疗无反应，应在产后24 h至72 h内进行血浆置换[24]。应注意实验室数值恢复的趋势比绝对值更重要，因而在分娩后最初的48 h内应密切监测血小板计数和AST的数值。有研究表明，对于血小板计数≤50×109/L患者，产后24 h内进行的血浆置换能显著降低患者的死亡率[25]。血浆置换的停止时间以血小板计数为准，血小板开始上升并达到100×109/L且病情稳定的患者可以停药。(2)并发症处理。肝包膜下血肿自发破裂是一种罕见但致命的并发症。无诊断性特征情况下，HELLP综合征患者一旦出现肝包膜下血肿破裂，需要包括麻醉科、外科、放射科等多学科的紧急处理。治疗方法包括保守治疗和支持治疗以及积极的外科手术，血肿稳定且血流动力学稳定的患者可以保守治疗，血肿自发破裂者应尽快手术，清除血肿、填塞病变的肝脏、手术部位引流等可有效改善患者生存率，对于严重肝损伤和血流阻断的区域可行肝切除术。目前，对肝移植治疗HELLP综合征尚需进一步研究，国内外已有不少肝移植治疗HELLP综合征的病例，但肝移植不是治疗HELLP综合征所必须的，其适应症包括肝衰、肝破裂后坏死和无法控制的出血[26]，临床应根据实际情况进行选择。
1 Morton A.Imitators of preeclampsia:A review.Pregnancy Hypertens,2016,6:1-9.
2 周婧雅,张萌,李舒,等.子痫前期国际疾病分类规则的修订进展研究.中国病案,2018,19:24-26.
3 Sibai BM,Ramadan MK,Usta I,et al.Maternal morbidity and mortality in 442 pregnancies with hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelets (HELLP syndrome).Am J Obstet Gynecol,1993,169:1000-1006.
4 Le Thi Thuong D,Tieulié N,Costedoat N,et al.The HELLP syndrome in the antiphospholipid syndrome:retrospective study of 16 cases in 15 women.Ann Rheum Dis,2005,64:273.
5 李永梅,汪云.HELLP综合征发病机理的相关概述.中国妇幼保健,2019,34:2900-2903.
6 Mihu D,Costin N,Mihu CM,et al.HELLP syndrome - a multisystemic disorder.J Gastrointestin Liver Dis,2007,16:419-424.
7 杨孜,张为远,妊娠期高血压疾病诊治指南(2015).中华产科急救电子杂志,2015,4:206-213.
8 Rimaitis K,Grauslyte L,Zavackiene A,et al.Diagnosis of HELLP Syndrome:A 10-Year Survey in a Perinatology Centre.Int J Environ Res Public Health,2019,16:109.
9 ACOG.ACOG Practice Bulletin No.202:Gestational Hypertension and Preeclampsia.Obstet Gynecol,2019,133:e1-e25.
10 Haram K,Mortensen JH,Mastrolia SA,et al.Disseminated intravascular coagulation in the HELLP syndrome:how much do we reallyknow? J Matern Fetal Neonatal Med,2017,30:779-788.
11 Schnabel A,Blois SM,Meint P,et al.Elevated systemic galectin-1 levels characterize HELLP syndrome.J Reprod Immunol,2016,114:38-43.
12 Abildgaard U,Heimdal K.Pathogenesis of the syndrome of hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelet count (HELLP):a review.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2013,166:117-123.
13 Munoz-Hernandez R,Medrano-Campillo P,Miranda ML,et al.Total and Fetal Circulating Cell-Free DNA,Angiogenic,and Antiangiogenic Factors in Preeclampsia and HELLP Syndrome.Am J Hypertens,2017,30:673-682.
14 Woudstra DM,Chandra S,Hofmeyr GJ,et al.Corticosteroids for HELLP (hemolysis,elevated liver enzymes,low platelets) syndrome in pregnancy.Cochrane Database Syst Rev,2010:D8148.
15 Mecacci F,Carignani L,Cioni R,et al.Time course of recovery and complications of HELLP syndrome with two different treatments:heparin or dexamethasone.Thromb Res,2001,102:99-105.
16 Yang L,Ren C,Mao M,et al.Prognostic Factors of the Efficacy of High-dose Corticosteroid Therapy in Hemolysis,Elevated Liver Enzymes,and Low Platelet Count Syndrome During Pregnancy:A Meta-analysis.Medicine (Baltimore),2016,95:e3203.
17 Cavaignac-Vitalis M,Vidal F,Simon-Toulza C,et al.Conservative versus active management in HELLP syndrome:results from a cohort study.J Matern Fetal Neonatal Med,2017,32:1-7.
18 Churchill D,Duley L,Thornton JG,et al.Interventionist versus expectant care for severe pre-eclampsia between 24 and 34 weeks′ gestation.Cochrane Database Syst Rev,2018,10:D3106.
19 康苏娅,周丽屏,汪云,等.HELLP综合征期待治疗时间的探讨.国际妇产科学杂志,2018,45:46-50.
20 李霞,孔为民,姜艳.妊娠期血小板减少疾病研究进展.中国计划生育和妇产科,2017,9:19-23.
21 Sibai BM.Diagnosis,controversies,and management of the syndrome of hemolysis,elevated liver enzymes,and low platelet count.Obstet Gynecol,2004,103:981-991.
22 郑瑞丹.HELLP综合征的临床诊治.中国临床医生杂志,2015,43:6-10.
23 del-Rio-Vellosillo M,Garcia-Medina JJ.Anesthetic considerations in HELLP syndrome.Acta Anaesthesiol Scand,2016,60:144-157.
24 Travnikova M,Gumulec J,Koristek Z,et al.[HELLP syndrome requiring therapeutic plasma exchange due to progression to multiple organ dysfunction syndrome with predominant encephalopathy,respiratory and renal insufficiency].Ceska Gynekol,2017,82:202-205.
25 Erkurt MA,Berber I,Berktas HB,et al.A life-saving therapy in Class I HELLP syndrome:Therapeutic plasma exchange.Transfus Apher Sci,2015,52:194-198.
26 Varotti G,Andorno E,Valente U.Liver transplantation for spontaneous hepatic rupture associated with HELLP syndrome.Int J Gynecol Obstet,2010,111:84-85.