妊娠期糖尿病患者产后胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能变化及其影响因素

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病。GDM患者糖代谢异常大多于产后能恢复正常，但将来患2型糖尿病的机会增加[1]。目前研究认为，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能下降是GDM和2型糖尿病共同的发病基础。妊娠中晚期，孕妇体内拮抗胰岛素样物质增加，一些物质如胎盘生乳素、雌激素、孕酮等使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而下降，因此胰岛素的需求量必须相应增加[1]，而在产后这些激素水平下降，胰岛素的需求量随之下降。因此，GDM患者需于产后6～12周再行75 g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)检查，以评估产后血糖情况及GDM对其血糖的影响。本文通过回顾性研究GDM患者产后糖代谢情况，分析其产后血糖的不同转归中胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的差异，探讨GDM患者产后发生糖代谢异常的高危因素。

对象与方法

一、研究对象

选取2012年1月至2018年10月于中国医科大学附属盛京医院门诊定期产检的孕妇，既往无糖尿病病史，无其他妊娠期合并症及并发症，在本院确诊为妊娠期糖尿病孕妇107例作为妊娠期糖尿病组。另选择既往无糖尿病病史，无其他妊娠期合并症及并发症，在孕24～28周行葡萄糖耐量试验(OGTT)时结果正常的孕妇40例作为正常组。

二、方法

所有研究对象于产后4周至产后3年，再次行75 g OGTT试验，记录其血糖情况，并根据血糖值将107例妊娠期糖尿病孕妇分为三组：产后正常组24例，产后糖尿病前期组71例，2型糖尿病组(T2DM)12例。同时根据孕期是否使用胰岛素，将107例妊娠期糖尿病孕妇分为两组：GDM孕期使用胰岛素组63例，GDM孕期未使用胰岛素组44例。另，孕期40例正常组孕妇的产后血糖均正常，为正常组。对上述研究对象的产后胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能等情况进行比较。

1. 妊娠期GDM诊断标准[2-3]：孕妇行75 g OGTT试验，检查结果为5.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，OGTT 1 h 血糖≥10.0 mmol/L， 8.5 mmol/L ≤OGTT 2 h血糖<11.1 mmol/L，符合上述任何一项标准即可诊断为妊娠期GDM。妊娠期显性糖尿病：孕妇于孕期任何时间发现且达到非孕人群糖尿病诊断标准，空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L。

本文将以上两类孕妇均作为妊娠期糖尿病组。

2. 产后2型糖尿病组及糖尿病前期组的诊断标准：

(1)2型糖尿病[4]。妇女随访时的空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L。

(2)空腹血糖受损。指服糖后2 h血糖正常<7.8 mmol/L，而空腹血糖高于正常，但尚未达到糖尿病水平，即≥6.1 mmol/L且<7.0 mmol/L。

(3)糖耐量减低。指餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L。

(4)糖尿病前期。空腹血糖受损和糖耐量异常，但未达到2型糖尿病诊断的高血糖状态，统称为糖尿病前期。

3. 研究指标定义：

(1)胰岛素抵抗指数(insulin resistance index, IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5 [注：FPG(fasting plasma glucose)指空腹血糖；FINS(fasting insulin)指空腹胰岛素]

(2)胰岛β细胞功能评定指数(the modified β cell function index, MBCI)=(FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L))/(PG2h(mmol/L)+PG1h(mmol/L)- 7.0)[注：PG2h(2 hours postprandial blood glucose)指喝糖后2 h血糖；PG1h(1 hour postprandial blood glucose)指喝糖后1 h血糖]

(3)胰岛素分泌敏感指数(insulin sensitivity index, IS)=1/IR

4.统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料满足正态分布和方差齐性采用t检验或方差分析进行均数比较，不满足的采用秩和检验，计量资料采用χ2检验。

结果

一、一般情况

107例妊娠期糖尿病孕妇的年龄范围 29～43岁，平均年龄(35.1±3.8)岁，平均诊断孕周(18.7±7.3)周，平均产后随访时间(16.3±17.2)周。分为产后正常组、糖尿病前期组及2型糖尿病组后，上述指标无统计学差异，具有可比性。40例正常对照组的年龄范围28～38岁，平均年龄(32.4±2.7)岁，平均产后随访时间(13.7±9.3)周，与107例妊娠期糖尿病孕妇之间无统计学差异，具有可比性。

二、血糖正常组与孕期GDM产后血糖正常组的IR、MBCI、IS值的比较

与孕期血糖正常组相比，孕期GDM产后血糖正常组IR值高于正常组，MBCI和IS值低于正常组，差异具有统计学意义，见表1。

三、GDM孕妇产后血糖异常程度与IR、MBCI、IS值的关系

将GDM孕妇产后血糖正常组，产后DM前期组及产后T2DM组的IR、MBCI、IS值分别进行方差分析，IR值及IS值在三组间差异具有统计学意义，MBCI值三组间比较差异无统计学意义。两两比较结果提示与产后正常组相比，产后DM组和产后DM前期组的IR值显著升高，IS值显著降低，差异均具有统计学意义；产后DM前期组与产后DM组相比，其IR值和IS值差异无统计学意义。见表2。

四、GDM孕妇孕期使用胰岛素其产后血糖情况分析

孕期使用胰岛素组与未使用胰岛素组相比，产后发生DM前期或T2DM的比例增高，差异具有统计学意义，见表3。

五、GDM孕妇孕期使用胰岛素控制血糖对产后IR、MBCI、IS值的影响

与GDM孕妇孕期不使用胰岛素组比较，孕期使用胰岛素组的IR、MBCI值升高，IS值降低，差异均具有统计学意义，见表4。

讨论

目前大多数学者认为GDM的发病基础主要为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能下降[5]，已有研究表明，妊娠期糖尿病在胰岛素抵抗的基础上发生，且存在不同特点的胰岛素分泌功能缺陷[6]。考虑到孕期存在的生理性胰岛素抵抗状态，本研究病例组的平均产后随访时间(16.3±17.2)周，仅一人为产后3年随访诊断为GDM，由于随访时间较适宜，所获得的血糖随访数据，既能减少妊娠状态下生理性胰岛素抵抗对数据的影响，又能较客观地反映GDM对胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响。通过比较孕期血糖正常孕妇组与GDM孕妇产后正常组的IR、MBCI及IS值，可以看出GDM孕妇产后正常组的IR值显著高于正常组，IS值及MBCI值显著低于正常组。提示GDM的孕妇即使在产后血糖恢复正常，相比正常孕妇，依然存在胰岛素抵抗现象，胰岛β细胞功能也较正常孕妇差。这与王凤环等人的研究结果相似[7]。对GDM组孕妇产后血糖水平进行分组分析，结果诊断为产后T2DM组的妇女，其胰岛素抵抗指数在三组中最高，提示胰岛素抵抗指数升高可能预示其血糖水平异常。MBCI是近年来提出的能较早期发现胰岛β细胞功能变化的指标[8]，可较早发现胰岛β细胞功能降低[9]。由于胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是决定GDM患者血糖异常的两个重要的病理生理学因素，因此IS值结合MBCI值能更好地解释血糖变化的情况。本研究结果提示，产后血糖异常组和T2DM组较产后血糖正常组IS值降低，T2DM组妇女的IS值在三组中最低，提示胰岛素分泌敏感指数在一定程度上反映其血糖水平的异常。但本研究中，产后DM前期组的MBCI高于产后血糖正常组，产后T2DM组的MBCI与产后血糖正常组差异不大，且三组间比较差异无统计学意义，考虑可能是由于产后糖尿病组的样本量较小，产生了偏倚的缘故，后续将针对这一情况继续收集数据进行研究。

GDM孕妇在孕期首选饮食、运动等方法控制血糖，如血糖无法控制满意，则需要使用胰岛素。本研究比较了GDM孕妇孕期控制血糖的方式对产后血糖情况的影响，发现孕期使用胰岛素组，产后更易发展为糖尿病前期和2型糖尿病。并且孕期使用胰岛素控制血糖的孕妇，在产后与饮食控制血糖的孕妇(未使用胰岛素组)相比较，IR值明显增高，IS值明显降低。但同时发现，孕期使用胰岛素控制血糖的孕妇，其MBCI值较饮食控制血糖的孕妇高，提示其胰岛β细胞功能强于饮食控制血糖的孕妇。提示GDM孕妇如饮食控制血糖无法达标，则可能因母体自身的一些原因(遗传因素、合并PCOS等)存在比较严重的胰岛素抵抗，但此时如及时使用胰岛素控制血糖，可能对胰岛β细胞的功能具有一定的保护作用，或因胰岛素抵抗较重，胰岛β细胞出现代偿性功能增强。但如长此以往，胰岛β细胞功能无法耐受代偿，则会出现永久性损伤，远期更容易发展成为糖尿病前期，甚至是2型糖尿病。

GDM的孕妇远期患糖尿病的概率比血糖正常孕妇高，17%～63%的GDM孕妇将发展为2型糖尿病[1]。有研究指出，与非妊娠妇女相比，妊娠中晚期的胰岛素抵抗会对胰岛β细胞造成生理应激压力，需增加胰岛素的分泌来代偿，孕期承受额外的胰岛β细胞分泌功能负担从而加速了胰岛功能的进一步损害，导致产后糖尿病的发生[10]。本研究观察到，107例GDM孕妇中，产后随访中血糖异常的共有83例，占比高达77.6%。随访中诊断为2型糖尿病的产妇有12例，占比11.2%。提示GDM所产生的胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤可能在产后的一段时间会持续存在，即使短期内胰岛β细胞功能并未损伤，但对这些孕期血糖异常，尤其是产后已存在糖尿病前期的产妇，如在产后对血糖没有良好的控制和监测，则可能由于胰岛β细胞功能的进一步损害，最终发展为2型糖尿病。因此，对GDM孕妇的产后随访指导十分必要。临床上可通过计算GDM孕妇的IS、MBCI、IR值，初步估计其产后血糖异常的风险性，以便有针对性地制定后续随访和指导计划。该数值计算方法简单，计算数据易得，适合在临床推广使用。课题组将继续随访本研究中的72例糖尿病前期产妇，追踪其血糖变化情况，观察后期是否进展为2型糖尿病。

1 谢幸,孔北华,段涛.妇产科学.第九版.北京:人民卫生出版社,2018:105-106.

2 International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel.International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy.Diabetes Care,2010,33:676-682.

3 中华医学会糖尿病学分会(CDS).中国2型糖尿病防治指南(2017版).中华糖尿病杂志,2018,10:4-67.

4 糖尿病诊疗标准(一)——美国糖尿病学会(ADA)2005年公布.国外医学内分泌学分册,2005,25:435-437.

5 Lacroix M,Kina E,Hivert MF.Maternal/fetal determinants of insulin resistance in women during pregnancy and in offspring over life.Curr Diab Rep,2013,13:238-244.

6 吴英,沈琼,蒋联,等.妊娠糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的初步研究.中华内分泌代谢杂志,2013,29:945-948.

7 王凤环,李华萍.妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能的评估.上海交通大学学报(医学版),2015,35:364-368.

8 李光伟.胰岛β细胞功能评估.国际内分泌代谢杂志,2001,23:225-227.

9 李光伟,杨文英,姜亚云.以(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-2FPG)评估胰岛β细胞分泌功能的可行性探讨.中华内科杂志,2000,39:234-238.

10 叶华莹.妊娠期糖尿病产后发展为2型糖尿病的相关因素研究进展.国际妇产科学杂志,2018,45:28-31.