早产通常定义为妊娠37周前分娩，是导致全球5岁以下儿童死亡的主要原因，由于存活的早产儿面临呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、败血症、脑瘫、神经系统发育障碍等近远期严重的并发症，不仅给家庭带来情感上的挑战，同时也是医疗保健的巨大财政负担[1]。其中自发性早产是导致新生儿患病率增加最常见的原因[2]。目前的研究认为自发性早产是一种由多因素引起的综合征，包括微生物引起的炎症、蜕膜出血和血管疾病、母胎耐受性下降、母体感知压力等，但是大约有一半自发性早产的病因仍不清楚[3]，因此需要识别新的危险因素作为研究的重点。
最近的研究发现妊娠期母亲的焦虑会对分娩结局和发育中的婴儿产生不利影响[4]，但是由于研究的异质性，产前焦虑作为早产的风险因素仍然存在争议[5]。有限的研究认为妊娠相关焦虑可能比一般焦虑能够更准确地预测不良母儿结局[6]。分娩恐惧被认为是反映妊娠相关焦虑的良好指标，包括对产程、婴儿健康以及女性角色预期变化等的恐惧和担忧，但是很少有研究分析其与自发性早产的关系 [7]。因此，本文的研究目的是探讨妊娠晚期分娩恐惧是否为自发性早产的危险因素。
对象与方法
1.研究对象：采用巢式病例-对照研究，收集2018年10月—2019年5月，在北京市大兴区人民医院住院分娩的孕妇为研究对象。纳入标准：孕周≥28周，年龄>18岁，单胎妊娠。排除标准：治疗性早产、患有糖尿病、高血压、甲减等妊娠期合并症或并发症、既往或现在患有睡眠或精神疾病、需轮换夜班工作、不愿意参加本研究等。本研究通过了北京市大兴区人民医院伦理委员会的批准(伦理审查号：20190522&24LLKYLX-1-21)，所有调查对象均已签署知情同意书。
2.数据收集：根据电子病历登记的信息及询问病史收集孕妇的相关资料，包括孕妇的年龄、受教育程度、孕前体重指数、孕周、孕次、产次、早产史、孕前及孕期有无合并症及并发症等。每位孕妇均由一名经过本研究培训合格的医生查阅电子病历及询问病史，确定符合入排标准后,将其基本信息记录在电脑数据库中，继续指导填写Wijma分娩预期和经验问卷A。分娩后，由原负责筛选及问卷填写的医生再次审查参与者的电子医疗记录、核对上述基本信息、核对分娩孕周、计算问卷分数。依据我国早产临床诊断与治疗指南(2014)[8]最终确诊自发性早产的孕妇，并将参与者分为自发性早产组及同期正常足月产组。
3.分娩恐惧评定工具：Wijma分娩预期与经验问卷A(Wijma delivery expectancy/experience questionnaire version A ，W-DEQ A)，是Wijma于1988年开发的专门用于测量分娩恐惧的问卷，具有较高的内部一致性，总的Cronbach′s a 系数为0.93[9]。该问卷目前使用最为广泛，已被翻译成多种语言广泛地用于评估妊娠期女性分娩前的精神和心理状态，其良好的信度及适用性已经得到广泛认可[9-10]。其中文版问卷是由刘珊珊等[11]翻译、修订，并计算出中文量表的Cronbach′s a 系数为0.91，重测信度是0.97，表明该问卷的中文信效度较好。问卷包括6个维度和33个条目，6个维度分别为恐惧、负面分娩感知、失助感、自我效能缺失、消极不参与、担心胎儿受损。33个条目中16个条目为正向情绪，17个条目为负向情绪，每个条目赋值，正向情绪从非常到完全没有，赋值从0到5分，负向情绪反向计分，总得分0～165分，得分越高，分娩恐惧程度越高，W-DEQ A总分≥66分被定义为分娩恐惧[10]。
4.自发性早产定义：自发性早产的诊断是依据中国早产临床诊断与治疗指南，定义为妊娠达到28周但不足37周自发分娩者，包括早产胎膜早破或宫颈过早扩张性早产[9]。孕周的核对是以末次月经和超声检查为依据。当末次月经与超声推算孕周在孕早期相差大于7 d或孕中期相差大于10～14 d时，以超声推算的孕周为准[12]。
5.统计学分析：应用SPSS 23.0(IBM公司，Armonk，NY)进行统计分析。连续性变量均符合正态分布，用
表示，两组间统计检验采用独立样本t检验；分类变量采用频数(%)表示，组间比较采用卡方检验。使用Logistic回归模型分析多变量与自发性早产的关系，以足月产组孕妇作为参照类别，需要调整的混杂因素包括：孕妇的年龄、孕前体重指数、流产次数、早产史以及受教育程度、分娩恐惧(W-DEQ A总分≥66分)等[13]。将单因素分析有显著统计学差异(P<0.05)的变量进一步纳入多因素Logistic回归模型中分析，计算出多变量调整后的优势比(OR)和95%的置信区间。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 两组间孕妇一般情况及分娩恐惧比较：共453例孕妇纳入本研究，其中自发性早产组46例，足月产组407例。自发性早产组孕妇的年龄、孕前体重指数、既往流产次数、早产史以及分娩恐惧(W-DEQ A总分≥66分)均高于足月分娩组，受教育程度低于足月分娩组，且差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组间孕妇的产次差异无统计学意义，见表1。
2.分娩恐惧及相关危险因素与自发性早产的关系：以孕妇的年龄、孕前体重指数、受教育程度、流产次数、早产史、分娩恐惧(W-DEQ A总分≥66分)为自变量进行二元Logistic回归分析，孕妇的年龄、孕前体重指数以及分娩恐惧是自发性早产的独立危险因素，随着孕妇年龄、孕前体重指数及分娩恐惧程度的增加，发生自发性早产的风险增高。分娩恐惧的孕妇发生自发性早产的可能性是无分娩恐惧者的2.79倍(OR=2.79,95%可信区间1.43～5.45，P=0.003)见表2。
表1 自发性早产组与足月产组人口学特征与妊娠史比较
组别例数年龄∗( x±s,岁)孕周∗( x±s,周)孕前BMI∗( x±s,Kg/m2)既往流产次数[例(%)]∗01≥2产次[例(%)]初产经产自发性早产组4631.4±4.434.7±2.524.7±4.1 9(19.6)19(41.3)18(39.1)28(60.9)18(39.1)足月产组40729.6±3.739.5±1.121.8±3.0191(46.9)114(28.0)102(25.1)273(67.1)134(32.9)组别例数早产史[(%)]∗无有教育程度[例(%)]∗大学及以上初高中或其它W-DEQ-A总分∗( x±s)W-DEQ-A总分[例(%)]∗≥66分<66分自发性早产组4640(87.0) 6(13.0)33(71.7)13(28.3)68.2±21.526(56.5)20(43.5)足月产组407388(95.3)19(4.7)343(84.3)64(15.7)55.4±22.0127(31.2)280(68.8)
注：两组比较，*P<0.05;BMI：体重指数(body mass index)；W-DEQ A:Wijma分娩预期和经验问卷A(Wijma Delivery Expectancy/Experience Questionnaire version A)。
表2 Logistic回归模型分析分娩恐惧及相关危险因素与自发性早产的关系
危险因素单因素分析OR值(95%CI)多因素分析OR值(95%CI)#年龄1.13(1.05,1.22)∗1.10(1.01,1.20)∗孕前BMI1.26(1.16,1.37)∗1.22(1.11,1.33)∗受教育程度0.47(0.24,0.95)∗0.64(0.29,1.39)流产次数1.83(1.26,2.67)∗1.28(0.80,2.02)早产史3.06(1.16,8.11)∗1.36(0.44,4.22)分娩恐惧(W-DEQA≥66分)2.87(1.54,5.33)∗2.79(1.43,5.45)∗
注:Logistic回归模型是以足月产组孕妇作为参照类别；*P<0.05；#模型中调节的变量包括孕妇的年龄、孕前体重指数、受教育程度、流产次数、早产史、分娩恐惧(W-DEQ A总分≥66分)。
讨论
1.分娩恐惧与自发性早产的关系：分娩恐惧属于孕期常见的妊娠相关焦虑[7]，本研究证明分娩恐惧的孕妇发生自发性早产的可能性是无分娩恐惧者的2.79倍，进一步补充了以往研究对妊娠期一般焦虑症状的评估。最近的meta分析表明妊娠期母亲的焦虑会显著的增加早产的发生风险[14]。但是大多数研究常使用一般人群的抑郁或焦虑量表评价妊娠期的情绪障碍，这种评价方法通常在妊娠人群中缺乏心理测量的准确性，无法识别妊娠相关焦虑[15]。目前对妊娠相关焦虑的研究十分有限，Blackmore等[6]运用妊娠相关焦虑问卷及一般焦虑评估量表调查妊娠期的焦虑症状发现，妊娠相关焦虑可能比一般焦虑更强烈的预测早产、产后焦虑等不良母儿结局，进一步支持了我们的研究结论。
2.分娩恐惧引起自发性早产的潜在机制：母体下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA)轴是调节妊娠特异性焦虑与早产之间联系的主要神经内分泌途径[16]。妊娠期的焦虑刺激母体HPA轴释放更多的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)以及压力激素如皮质醇分泌的增加，从而促进前列腺素的产生，导致子宫肌的过早收缩[16]。正常妊娠中晚期胎盘有较高水平的11β-羟类固醇2型脱氢酶(11β-HSD2)，可以催化母体皮质醇快速失活为惰性11脱氢皮质醇，是母体糖皮质激素的生理“屏障”，但是母体的焦虑使胎盘11β-hsd2 功能下调[17]，妊娠相关焦虑与胎儿皮质醇暴露显著相关[18]。有证据表明，通过下调11β-hsd2的mRNA表达而导致的过度暴露于母体糖皮质激素可预测随后的早产[19]。
此外，在自发性早产的发生机制中炎性细胞因子起主要作用[3]。目前研究证明妊娠相关焦虑与炎性细胞因子如白细胞介素12、13等水平呈正相关[20]、产前焦虑等压力经历可以通过改变循环中的炎症介质来影响分娩时机[21]。
综上所述，妊娠期具有分娩恐惧的孕妇发生自发性早产的可能性较高。从事围产期保健的工作人员，应重视产前妊娠相关焦虑的评估，这可能为早期发现自发性早产风险的孕妇提供预防和干预的机会。
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