病例报告
病例1：29岁，孕2产0，平素月经规律，7/28 d，1年前生化妊娠一次，因“成人斯蒂尔(Still)病史6年，停经35周，不规律下腹痛18 h余”入院。6年前无明显诱因出现发热，体温在37.5～40 ℃之间，伴散在荨麻疹，于北京协和医院确诊为成人Still病，一直服用甲泼尼松龙、环孢素A，孕前4月停用环孢素A，停经2月余肝功检查提示出现肝功异常：谷丙转氨酶54 U/L，谷草转氨酶89 U/L，未做特殊处理。孕期自行将激素减量。现停经35周，18+ h前开始出现不规律下腹痛，遂入院。无阴道流血流液，自觉胎动良好。查体：体温36.5℃，脉搏70次/分，呼吸17次/分，血压118/70 mmHg，心肺听诊无异常，腹膨隆，符合孕周大小，无压痛无反跳痛，肝脾肋下未触及，双肾区无叩击痛。实验室检查：白细胞18.59×109/L，C-反应蛋白53.80 mg/L，尿素2.00 mmol/L，肌酐35.81 umol/L，门冬氨酸氨基转移酶637.70 U/L，乳酸脱氢酶484.70 U/L，丙氨酸氨基转移酶612.70 U/L，直接胆红素11.55 umol/L，碱性磷酸酶206.05 U/L；血常规结果提示白细胞18.59×109/L，产科彩超结果提示胎儿大小符合孕周，羊水指数7.5 cm，脐血流指标测量：呈双向血流频谱，舒张期呈反向血流。胎儿颈部未见“U”型压迹。胎儿腹腔、盆腔内见大片无回声，最深处约2 cm，见肠管漂浮。胎儿右侧胸腔内探及少量无回声，最深处约0.5 cm。晚孕，单活胎(LOP)胎儿腹水胎儿右侧胸腔少量积液胎儿脐血流呈双向频谱。入院诊断为：35周，孕2产0，左枕前位，先兆早产，成人Still病，胎儿胸腹腔积液，胎儿宫内窘迫。入院胎心监护提示：频发晚期减速，急症行剖宫产术，新生儿Apgar评分1分钟为9分(皮肤颜色-1分)，5分钟、10分钟均为10分，体重2 480 g，转新生儿科治疗。患者术后风湿免疫科协助治疗，丙种球蛋白静滴，口服甲强龙、环孢素A 以及保肝治疗。术后第六日门冬氨酸氨基转移酶195.30 U/L，丙氨酸氨基转移酶139 U/L，风湿免疫科会诊后考虑病情平稳，遂拆线出院。出院后随访：出院后因影响母乳喂养自行停止应用环孢素，手术后第八天出现间断发热，体温最高达39.7 ℃，伴全身散发点状红色皮疹，双手掌、面部可见蜘蛛痣，于本院风湿科住院治疗，化验结果提示血清铁蛋白702.30 ng/mL，免疫功能五项：免疫球蛋白IgG 25.16 g/L，补体C 40.46 g/L，25-羟维生素D 36.00 ng/mL，血同型半胱氨酸9.30 umol/L，白细胞12.65 ×109/L，C-反应蛋白53.51 mg/L，门冬氨酸氨基转移酶36.80 U/L，丙氨酸氨基转移酶55.50 U/L，皮疹不符合原发病特点，考虑环孢素药物过敏，停环孢素，改他克莫司控制病情，甲强龙加量静脉冲击治疗，免疫抑制剂以及保肝治疗，治疗期间监测生化指标，治疗15 d左右复查血清，铁蛋白124.25 ng/mL，谷氨酰基转移酶56.88 U/L，血沉12 mm/60 min，考虑病情平稳后出院。患者出院后按时吃药，每月复诊化验指标大致正常。随访新生儿，新生儿于北京协和医院就诊，因综合性肝炎(具体不详)住院治疗3个月左右治愈出院，现7月龄左右，情况良好。
病例2：31岁，孕3产1，行剖宫产术1次，因意外妊娠人工流产1次。13年前无明显诱因出现发热，伴散在皮疹，于当地医院确诊为成人Still病，给予激素治疗后治愈，渐停药，未长期用药。6年前剖宫产术后出现发热，体温最高约38.5 ℃，给予激素治疗1月后治愈，渐停药，未长期用药。该孕妇因停经38+3周，瘢痕子宫，要求剖宫产入院。入院诊断：孕38+3周 孕3产1流1存1，右骶前位，瘢痕子宫，成人型Still病。查体：生命体征平稳，心肺听诊无异常，腹部膨隆，宫高、腹围与孕周相符，胎心148次/分，四肢活动自如。孕期平稳，无发热史，术前请风湿免疫科会诊，入院后化验结果白细胞15.16 ×109/L，C-反应蛋白129.10 mg/L，血沉57 mm/60 min，血清铁蛋白、免疫五项、抗核抗体及肝功无异常。患者手术顺利，新生儿状态好。剖宫产术后第一日出现发热，出现散在皮疹，体温38.4 ℃，未超过38.5 ℃，复查白细胞计数15.16 ×109/L，全血超敏C-反应蛋白测定129.10 mg/L，血沉57.0 mm/60 min,风湿科会诊后给予口服甲泼尼龙片及抗生素治疗，3 d后无发热，术后6 d复查血常规及C-反应蛋白正常，考虑病情平稳，出院。继续口服甲泼尼龙片治疗，定期风湿科复查。电话随诊新生儿及产妇状态均良好。
讨论
1.成人Still病：又称变应性亚败血症，该病由George Still于1897年首次报道，故被称为成人斯蒂尔病(Still′s disease)[1]。该病目前病因不明、发病机制尚不清楚。主要临床表现为反复高热(体温>39 ℃)，一过性皮损，关节痛/关节炎，淋巴结肿大或肝脾肿大，外周血白细胞总数升高及中性粒细胞比例升高，肝功能异常，另外也可出现浆膜炎、心包炎、间质性肺炎或神经系统受累。该病发病率极低，全世界范围内发病率1～10/100 万，主要发生于年轻人，16～35岁患者约占3/4，在亚洲人群中男女发病比例为1∶5，该病多认为与感染因素包括细菌、病毒、肺炎支原体及肺炎衣原体等、遗传因素(普遍且认同度最高的一个基因位点为HLA-DRB1)及免疫因素有关[2]。Han等[3]研究认为Still病的发生与吸烟、药物滥用、手术、妊娠、输血或饮食结构无关，与家庭、种族、地理环境也无明显相关性。
2. 成人Still病的常用诊断标准：
(1)Yamaguchi标准。其主要标准包括①高热(>39 ℃)持续超过1周；②关节痛超过2周；③外周血白细胞升高(白细胞计数>10 000/mL，中性粒细胞比例>80%)；④典型的一过性皮疹。次要标准有①咽痛；②淋巴结肿大和/或肝脾肿大；③肝功能异常④类风湿因子(RF)和抗核抗体(ANA)阴性。满足以上标准中的5条及以上，其中至少包含2条主要标准即可诊断[4]。
(2)美国 Cush 标准[5]。必备条件包括①发热≥39℃；②关节痛或关节炎；③类风湿因子<1∶80；④抗核抗体滴度<1∶100。另需具备下列任何2 项：①血WBC≥15×109/L；②皮疹；③胸膜炎或心包炎；④肝大、脾大或淋巴结肿大。
(3)Fautrel标准：主要指标包括①发热>39 ℃；②关节痛；③一过性红斑；④咽炎；⑤多核白细胞分类>80%；⑥糖化铁蛋白<20%。次要标准包括①斑丘疹；②白细胞计数≥10×109/L。具备4条主要标准或者3条主要标准+2条次要标准即可诊断[6]。
此疾病为排除性诊断，不可盲目套用分类标准，需重点排除感染，血液病、淋巴瘤。年龄偏大或偏小、病程太短、体温不够高、白细胞不高、铁蛋白不高者不要轻易诊断。
研究表明成人Still病通常伴随急性期炎症指标的异常,如C-反应蛋白(C-reactive
protein，CRP)、CRP血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的升高及血清铁蛋白升高等[7]。另有研究发现血清铁蛋白升高可作为成人Still病的一个有意义的指标，能提高诊断标准的敏感性和特异性，并且与成人Still病的病情活动度有关[8]。本文的两例病例均是在别院确诊为成人Still病，诊断标准不详。但病例1中患者类风湿因子及抗核抗体阴性，血清铁蛋白，白细胞及C-反应蛋白均升高，肝功能异常，处于急性期。病例2患者每次发病治疗后均能痊愈，术后免疫力较低时发作，发热伴白细胞及C-反应蛋白、血清铁蛋白，血沉均升高。此两例均排除感染、肿瘤、血液病及淋巴病，符合成人Still病的相关化验标准，均处于急性发作期，由此可以说明炎症指标及血清铁蛋白升高有助于该病的诊断，减少了该病的误诊率，在临床上可针对此类患者在相关科室会诊前行炎症指标及血清铁蛋白的测定，加快诊治过程。
3. 治疗：成人Still病的治疗药物包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素等。目前，糖皮质激素仍是治疗成人Still病最重要的药物，仅少数的成人Still病患者可以单纯应用非甾体类抗炎药即可控制病情。单纯成人Still病患者目前可选的治疗药物有IL-1 受体拮抗剂(阿那白滞素)、IL-1单克隆抗体-卡那单抗、重组人源化IL-6受体单克隆抗体(托珠单抗)、肿瘤坏死因子(TNF)单克隆抗体(英夫利昔单抗)治疗[2]。妊娠合并成人Still病的患者需要考虑胎儿的安全性，受用药限制，目前的医疗技术来看，大多数情况下类固醇激素治疗是安全有效的首选方案，必要时静脉注射免疫球蛋白。有研究表明有使用IL-1 拮抗剂(阿那白滞素)治疗后成功分娩，胎儿无不良影响[9]。阿那白滞素可作为治疗妊娠合并Still病的二线用药。
4. 妊娠结局及终止时机：目前关于成人Still病和妊娠结局的相互影响尚有争议，有研究认为，妊娠合并Still病不影响妊娠结局[10]，也有学者认为妊娠可能导致妊娠合并Still病病情加重，终止妊娠也不能缓解病情[11]。本文病例1孕妇血象较高、肝酶升高加重，是否为妊娠导致或妊娠合并Still病导致病情加重具体不详，有文献表明妊娠合并Still病如孕期规范用药，母婴预后结局良好[2]，由此说明孕期规范用药有可能改善母婴结局，但有待进一步研究，需要在临床过程中进一步搜集孕期规范用药的病例。病例2妊娠期间病情平稳，产后症状及化验结果提示Still病发作，考虑手术后应激所致，但Han认为与手术无关[3]。此类病例目前非常少，在以后的临床工作中可考虑术前应用激素疗法，术后是否能避免复发。妊娠合并Still病患者终止妊娠时机应根据症状、有无并发症及胎儿情况综合考虑，尽量延长孕周，如合并较为严重的并发症如胎膜早破、胎盘早剥、胎儿生长受限等，母体方面症状较重，必须通过手术减轻症状，需随时提前终止妊娠；病情稳定者妊娠足月或接近足月者，手术或者自然分娩，妊娠结局一般较好。
综上所述，妊娠合并成人Still综合征较罕见，是否能影响妊娠结局及妊娠是否能加重该病病情仍有待研究，治疗方面无绝对的治疗标准，经验较少，但该病并非妊娠的禁忌，在病情稳定后妊娠，孕期按时产检，预后尚可较好。总之，孕期为确保母亲及胎儿的健康，产科和风湿免疫科密切合作，按时产检，遵医嘱用药，确保胎儿及母体安全，尽可能有最好的母婴结局及预后。
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