新型冠状病毒(以下简称“新冠病毒”)感染目前已在全世界广泛流行。2020年1月30日，世界卫生组织(world health organization，WHO)宣布此次疫情为国际公共卫生紧急事件(public health emergency of international concern，PHEIC)。2020年2 月11 日，WHO发布了新冠病毒感染引起的疾病的正式名称为“COVID-19”，其中“CO”代表“corona(冠状物)”，“VI”代表“virus(病毒)”，“D”代表“disease(疾病)”[1]。中文一直命名为“新型冠状病毒肺炎”，简称“新冠肺炎”。同日，国际病毒分类委员会(international committee on taxonomy of viruses, ICTV)将新冠病毒命名为“SARS-CoV-2”[2]。截至2020年4月13日，中国累计确诊人数达到8万余人，世界范围内已有超过177万人感染新冠病毒。随着疫情的蔓延，针对孕妇这一特殊人群，公众对于新冠病毒能否导致母婴垂直传播，以及病毒对于孕产妇妊娠期并发症和不良妊娠结局的影响愈发重视。本研究根据现有研究报道和临床治理方案，讨论了新冠病毒的母婴垂直传播能力及其对孕产妇不良结局的潜在影响。
本文整理了截至2020年3月30日在线发表的证据来源，包括PubMed及对应全文数据库、medRxiv在线预印本数据库以及中华医学系列期刊数据库，经过手动筛选，排除重复报道的病例以后，共得到报道新冠病毒感染孕妇的临床特征文献15篇[3-17]，新冠病毒在母婴间传播机制相关文献4篇[18-21]。
一、新冠病毒特征
新冠病毒为β属冠状病毒，病毒颗粒为圆形或椭圆形，该病毒是通过识别宿主细胞中的血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，AEC2)蛋白进而感染细胞，引发相关症状[22]。该病毒基因序列与SARS-COV和MERS-COV有明显区别[23]，但与中华菊头蝠体内的一种冠状病毒最为相似，被认为是新冠病毒最可能的原始宿主[24]。根据已有的流行病学调查信息判断，新冠病毒可能存在某种中间宿主，其中穿山甲可能是中间宿主之一，但仍需进一步的研究证实[22, 24]。总体而言，新冠肺炎的潜伏期为1～14 d，大多为3～7 d，以发热、干咳、乏力为主要临床表现，重症患者可出现呼吸困难或低氧血症等症状，严重者还会进展为急性呼吸窘迫综合征、代谢性酸中毒和多器官功能衰竭等症状，多数患者预后良好，老年人和有基础疾病者预后较差[23]。主要传播途径为呼吸道飞沫传播和密切接触传播。在某些条件下存在气溶胶传播的可能性，人际传播指数(即基本再生数R0)在2～3之间，具有较强的传染力[23, 25]。由于目前在患者的粪便和尿液中分离出活病毒，因此，尚不能排除粪口途径传播的可能性[22]。虽然尚无证据显示新冠病毒存在垂直传播途径，但目前研究已提示孕产妇感染新冠病毒后不良妊娠结局发生比例远高于健康人群[3-6, 9, 16, 26]。孕妇和新生儿的呼吸系统更易发生肺部感染，因此，应该更加重视新冠病毒对孕妇和新生儿造成的影响[27]。2020年3月3日，国家卫健委发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》，增加对孕产妇和儿童的临床表现描述：孕产妇临床过程与同龄患者接近；部分儿童及新生儿病例症状可不典型，表现为呕吐、腹泻等消化道症状或仅表现为精神弱、呼吸急促[23]。
二、新冠病毒母婴传播
目前官方尚未发布中国孕产妇感染新冠病毒的数据。国家产科医疗质量管理和控制中心进行了相关的流行病学调查，据不完全统计，截至2020年2月18日，在6 579家助产医疗机构中疑似感染的孕产妇为252例，确诊病例为115例，其中65.2%(75/115)发生在湖北省[28]。据中国疾病控制中心报道：截至2020年2月11日，全国确诊病例中年龄在20～49岁之间的平均比例为44.3%，湖北为40.3%[29]，这可能对育龄妇女生育健康带来潜在危害。
根据现有的临床研究，尚未发现新冠病毒在母婴间通过胎盘、产道、哺乳等方式进行垂直传播的证据[3-9, 11-17]。Chen等报道了9例感染新冠病毒的孕产妇及其新生儿的临床特征，采集了其中6位孕妇的羊水、脐带血、母乳样本，其核酸检测结果均为阴性，9例新生儿咽拭子核酸检测同样均为阴性[4]。Chen等报道了3例感染新冠病毒的孕产妇及其胎盘组织病理学检查结果，新生儿咽拭子检测和胎盘组织检测均为阴性[5]。Yu等报道了7例感染新冠病毒的孕产妇及其新生儿，其中1名新生儿出生后36 h咽拭子标本新冠病毒检测阳性，但该新生儿胎盘、脐带血标本均为阴性，研究者称宫内垂直传播的可能性较小，尚无法确定该新生儿的具体感染途径[26]。Lee等报道了1例韩国的新冠病毒感染孕产妇的分娩结果，新生儿咽拭子、脐带血、羊水、胎盘病毒检测均为阴性[11]。Fan等报道了2例感染新冠病毒孕产妇的病例报告，2名新生儿咽拭子检测均为阴性，其中1例新生儿进行了脐带血、胎盘、羊水、母乳的病毒检测，结果均为阴性[17]。Wang等报道了一例孕30周孕妇感染新冠病毒分娩的案例，新生儿咽拭子、羊水、胎盘、脐带血、胃液、粪便病毒检测均为阴性[7]。Li等报道了一例孕35周孕妇感染新冠病毒分娩的案例，新生儿咽拭子、脐带血、胎盘、粪便、尿液病毒检测均为阴性，孕妇血清、尿液、粪便、羊水、母乳病毒检测同样均为阴性[8]。还有一些研究单纯报道了新冠病毒感染孕产妇分娩新生儿的咽拭子检测结果，未见阳性案例[3, 6, 9, 12, 13, 15, 16]。根据现有证据，新冠病毒在母婴间进行垂直传播的可能性较小，见表1。
关于新冠病毒在宫内传播的机制研究目前还处于争论中。有研究综合利用多个在线的单细胞RNA数据库，发现血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)在母胎界面高度表达，包括在子宫内膜血管细胞、间质细胞以及胎盘的细胞滋养层和合胞体滋养层的细胞等组织细胞，以及胎儿的心脏、肝脏、肺的组织细胞中也都发现了高度表达的ACE2[18]。同样使用单细胞RNA测序数据库，另一个研究却发现ACE2在母胎界面的除血管蜕膜细胞外的其他细胞群内表达水平都很低[19]。同时，部分研究发现新冠病毒感染孕产妇分娩的新生儿体内血液中含有较高浓度的新冠病毒抗体IgG和IgM，其中IgG分子较小，可以通过胎盘屏障，但IgM分子较大，既往研究显示该分子不能通过胎盘屏障，研究者称存在胎儿在子宫内被感染后自身产生抗体的可能性，但胎儿的RT-PCR结果显示阴性，因此尚不能明确宫内传播的存在[20, 21]。
表1 新冠病毒感染孕产妇及新生儿的新冠病毒检测结果
标本类型阳性比例(%) 参考文献 新生儿标本 咽拭子1/54(2)a[3-9,11-17] 脐带血0/12(0)b[4,7-8,11,14-15,17]孕产妇标本 咽拭子69/70(99)c[3-5,7-17] 羊水0/10(0)b[4,7-8,11,17] 母乳0/8(0)b[4,8,17] 胎盘0/8(0)[5,7-8,11,14,17]
注:a其中2例新生儿为双胎；b只统计报告该样本检测的个体；c一部分孕妇为临床确诊。
三、孕产妇新冠病毒感染与不良妊娠结局
截至2020年3月30日，检索到15篇有关中国孕产妇感染新冠病毒的研究，总结如下。Zhu等报道了9例感染新冠病毒的孕产妇及其分娩的10例新生儿，其中，发生早产5例、胎儿窘迫6例、胎膜早破3例、羊水异常2例、小于胎龄儿2例、大于胎龄儿1例、低出生体重7例、分娩后气促6例、发热2例，以及其他妊娠并发症和不良妊娠结局[3]。同时，还发生了一例新生儿死亡事件[3]。Chen等报道了9例感染新冠病毒的孕产妇及其分娩的9例新生儿，其中发生早产4例、胎儿宫内窘迫2例、胎膜早破2例、低出生体重2例，以及其他不良妊娠结局[4]。所有新生儿Apgar评分均正常，无呼吸系统症状及其他症状[4]。张露等报道了16例感染新冠病毒的孕产妇和10例新生儿的临床资料，其中，发生早产3例、重度子痫前期1例、妊娠期糖尿病3例、胎膜早破3例、胎儿窘迫1例[6]。Liu等报道了13例感染病毒的孕产妇以及10例新生儿的临床资料(另外3例失访)，其中6例早产、3例胎儿窘迫、1例胎膜早破、1例死产[9]。Chen等报道了3例感染病毒的孕产妇以及其新生儿的临床资料，其中发生了1例早产、1例低出生体重儿[5]。Liu等报道了15例孕产妇的孕期情况，除外1例妊娠期糖尿病外，无其他异常[10]。Yu等报道了7例孕产妇及3例新生儿的临床信息，但未报道有并发症及不良结局[26]。Chen S等报道了5例孕产妇及其新生儿的信息，其中发生子痫前期1例、妊娠期糖尿病2例[16]。除此以外，还有多个病例报告类的研究，发现感染新冠病毒孕产妇出现早产[7, 8, 11, 15, 17]、低出生体重[7]等不良结局。
文献均报道了较高的不良妊娠结局发生率，汇总后新生儿不良结局(见表2)以及妊娠期孕产妇临床特征(见表3)结果如下：早产发生率37%(23/63)、低出生体重28%(11/39)、胎儿窘迫发生率21%(12/57)、胎膜早破发生率16%(9/57)，均高于正常水平。值得注意的是，文献中有51例确诊孕产妇给出了具体的诊断时间，其中产前诊断46例均选择了剖宫产，以防止阴道分娩过程中可能发生的垂直传播。这种由新冠病毒感染导致的分娩方式的选择可能是早产发生率较高的原因之一。同时，在有用药信息的27例孕产妇中，10例孕产妇都在分娩前接受了抗病毒治疗[7, 8, 10, 12, 17, 26]。分别各有1例妊娠高血压疾病、3例子痫前期、6例妊娠期糖尿病，以及2例双胎妊娠，这些也都可能是导致一定不良妊娠结局的原因。
在研究设计方面，上述研究中8个为基于医院人群的中小样本的病例研究[3-6, 9, 10, 16, 26]，另外7个为病例报告[7, 8, 11-13, 15, 17]，可见样本量均过少，同时尚缺少孕早期感染的孕产妇报道。8个中小样本的病例研究在某些结局的发生率上存在较大差异。因此，关于新冠病毒感染是否会导致流产、死胎等结局的发生，以及对其他妊娠期并发症的客观影响都尚待进一步在社区人群中进行研究验证。
表2 新冠病毒感染孕产妇分娩的新生儿的不良结局
不良结局比例(%) 参考文献 早产儿23/63(37)∗[3-9,11-17]低出生体重11/39(28)[3-5,7-8,11,14,16-17]小于胎龄儿2/11(18)[3,8]大于胎龄儿1/11(9)[3,8]死胎死产1/77(1)[3-17]新生儿死亡1/74(1)[3-17]
注：*其中2例早产儿为双胎
表3 新冠病毒感染孕产妇的临床特征
临床指标比例(%)参考文献 年龄32a[3-17]分娩孕周36a[3-17]新冠肺炎发病时间 分娩前46/51(90)[3-5,7-8,10-14,16-17] 分娩当日2/51(4)[3-5,7-8,10-14,16-17] 分娩后3/51(6)[3-5,7-8,10-14,16-17]分娩方式 自然分娩8/79(10)[3-17] 剖宫产71/79(90)[3-17]是否接受抗病毒治疗 是10/27(37)[7-8,10,12,14,17] 否17/27(63)[7-8,10,12,14,17]孕期合并症 胎儿窘迫12/57(21)[3-7,9,12,16] 羊水异常3/48(6)[3,5-7,9,12,16] 胎膜早破9/57(16)[3-7,9,12,16] 子痫前期3/63(5)b[4-7,9,10,12,16] 妊娠期高血压1/63(2)b[4-7,9,10,12,16] 妊娠期糖尿病6/63(95)b[4-7,9,10,12,16]
注：a采用均数表示；b仅部分文献详细报道了并发症情况。
四、其他冠状病毒感染与不良妊娠结局
严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)同为冠状病毒。目前针对新冠病毒的调查数据较为缺乏，通过了解其他冠状病毒对孕产妇的影响或可为认识新冠病毒的生殖毒性提供参考。文献报道显示SARS-CoV感染与产妇死亡、自然流产以及多种孕期并发症有关[30-33]。根据Wong等在香港的一项队列研究，7例感染SARS-CoV的孕早期妇女中，有4例发生了自然流产；在5例孕中期和孕晚期感染SARS-CoV的孕妇中，4例孕妇发生了早产；总计12例孕妇中，6例(50%)入住ICU，4例接受机械通气(33%)，3例孕产妇死亡(25%)；在有分娩信息的2例新生儿中均发现了宫内生长发育受限[30]。张建平等报告了广州的5例感染SARS-CoV的初产妇，其中2例于孕中期感染，3例于孕晚期感染，发生胎膜早破1例，胎儿窘迫3例；2例双胎妊娠，共娩出新生儿6例，其中1例双胎之一胎死宫内[31]。Ng等报告了7例感染SARS-CoV孕妇的胎盘病理学研究发现，2例孕早期感染的孕妇，其胎盘病理学表现正常；3例患有严重SARS感染的孕妇，其胎盘病理学表现异常，发现其绒毛膜下和绒毛间纤维蛋白增加，这可能与孕妇胎盘血流异常有关；孕中期感染的2例孕妇，其胎盘病理学表现高度异常，表现出广泛的胎儿血栓性血管病和无绒毛膜绒毛区域(胎儿血管长期灌注不良的表现)，这2例孕妇还伴有羊水过少、产科预后差，两个胎儿均患有宫内生长发育受限[33]。针对MERS-CoV，截止到2018年2月全世界总共有11例孕妇感染，分别来自韩国(1例)、阿联酋(1例)、约旦(1例)、沙特阿拉伯(8例)[34-36]。总体上，共有3例新生儿死亡，死亡率为27%，4例早产儿，其中1例胎儿宫内死亡，1例死产；但11例新生儿样品检测结果均为阴性，没有证据表明存在垂直传播。
综上，SARS-CoV和MERS-CoV均未观察到垂直传播，但二者均与孕产妇的不良妊娠结局(流产、早产、胎儿窘迫等)有关，同时极易导致孕产妇或胎儿死亡，其机制具有一定提示意义，因此新冠病毒对孕妇不良妊娠结局的影响应引起重视。
五、结论与展望
根据机制研究，新冠病毒存在垂直传播的可能性，但目前为止尚未有明确证据支持存在垂直传播。虽未能排除剖宫产、服药等因素的影响，但新冠病毒对于孕产妇妊娠期并发症和不良妊娠结局(包括早产、胎膜早破、胎儿窘迫和低出生体重等)的影响已经较为确定。同时，新冠病毒对于孕产妇流产、死胎的影响尚待进一步调查。随着疫情在全世界范围内的加重，感染新冠病毒孕产妇人数的增加，新冠病毒对于孕产妇人群的健康危害应该得到重视。如果没有得到后续的关注和保护，即使在孕产妇新冠肺炎治愈后，仍有可能出现由新冠病毒感染导致的妊娠不良结局的高发现象，造成一定的不良影响和社会负担。因此，需要进一步对孕产妇人群进行流行病学调查。该方面研究不仅能加深我们对于新冠病毒的进一步认识，理解其传染机制，同时对于保护高危人群、防止疫情再次扩散也有着相当重要的意义。
致谢
感谢中国队列共享平台(见 http://chinacohort.bjmu.edu.cn/)环境暴露与人群健康工作组在信息收集和数据分析方面提供的帮助。
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