子宫内膜异位症是一种慢性的、炎症性的疾病，以子宫内膜在子宫外出现和生长为特征，异位的子宫内膜主要位于卵巢、子宫直肠陷凹、宫骶韧带等部位，从而导致一系列相应的症状，在心理和生理方面对女性产生双重影响。子宫内膜异位症在一般人群中的患病率在2%～10%，而在不孕的人群中高达50%，并且超过60%的患者伴有盆腔痛[1-3]。慢性炎症反应、细胞增殖、侵袭和血管生成等均与子宫内膜异位症的发生、发展和复发密切相关。手术治疗主要是切除子宫内膜异位症病灶，但存在影响卵巢储备功能，术后易复发等风险[4]，药物治疗主要是通过联合口服避孕药和孕激素，从而抑制异常的内膜增生，但存在激素相关的副作用，同时在用药期间并不能解决患者的不孕[5]。因此目前的治疗策略仍旧存在着许多局限性，应积极寻找治疗子宫内膜异位症的最佳手段，本文主要就子宫内膜异位症药物治疗的新进展进行相关阐述。
一、新型的药物治疗
治疗子宫内膜异位症的药物中，除了传统的非甾体类抗炎药、避孕药、孕激素、促性腺激素释放激素类似物等，还有许多新型的药物也能起到治疗作用，以下将对新型药物中的芳香化酶抑制剂、促性腺激素释放激素拮抗剂、抗氧化剂、免疫调节剂、抗血管生成药物等进行简述。
1.芳香化酶抑制剂
芳香化酶也称为雌激素合成酶，负责将雄烯二酮转化为雌酮，它可以在子宫内膜异位症患者的在位和异位的内膜中检测到，但是在健康女性的在位内膜中是检测不到的。由于子宫内膜异位症的激素依赖性，芳香化酶的存在和随之产生的局部雌激素生成可以促进子宫内膜异位病灶的生长[6]。第三代非甾体(II型)芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑和来曲唑)可以抑制子宫内膜异位病灶处的芳香化酶表达和局部雌激素合成[7]。动物实验已经证实芳香化酶抑制剂能够有效地根除子宫内膜的异位病灶[8]。但是单独应用芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症，可能会导致育龄期妇女卵泡刺激素水平升高，形成卵巢囊肿，以及其他副作用，如：骨质流失，骨关节疼痛，肌肉酸痛和疲劳等，影响女性的生活质量[9]。因此，芳香化酶抑制剂通常与卵泡刺激素抑制剂联合应用，例如口服避孕药、孕激素或者促性腺激素释放激素激动剂联合应用减少疼痛的评分、缩小病灶、改善病人的生活质量[10]。有研究表明来曲唑和孕激素联合应用能够减少75%的子宫腺肌瘤的体积并且在3个月的治疗后能够改善疼痛的症状[11]。在子宫内膜异位囊肿的治疗试验中，与单独应用醋酸炔诺酮相比，联合应用来曲唑和醋酸炔诺酮能够更好的减少子宫内膜异位囊肿的体积，在治疗6个月后两组患者的治疗满意度相似，在改善疼痛症状和不良事件发生率方面并无显著差异[7]。
2.促性腺激素释放激素(Gonadotropin releasing hormone antagonists，GnRH)拮抗剂
在过去的十几年内GnRH的拮抗剂越来越多地用于治疗各种生殖系统疾病。GnRH拮抗剂相比于GnRH类似物具有一些潜在的优势，可以改善患者的长期依从性。GnRH拮抗剂通过与内源性GnRH竞争其垂体受体而下调促性腺激素分泌，从而导致循环中的性腺激素水平下降，同时GnRH拮抗剂对垂体和卵巢激素产生剂量依赖性抑制，低剂量导致部分抑制，高剂量导致完全抑制，同时能够维持循环中足够的雌二醇水平，以避免血管舒缩症状、阴道萎缩、骨质钙流失等副作用[12]。GnRH拮抗剂可分为注射剂(加尼瑞克，西曲瑞克)和口服制剂(恶拉戈利，瑞卢戈利等)。
GnRh拮抗剂恶拉戈利相比于其他药物的优势在于：可口服给药，半衰期短(约6 h)，停止治疗可迅速在体内被代谢,同时不良事件发生率较低[13]。 已发表的II期研究表明恶拉戈利在治疗子宫内膜异位症的疗效、安全性和耐受性方面具有显著结果[14-15]。 III期试验的结果表明，恶拉戈利有可能成为患有子宫内膜异位症相关疼痛的女性的重要治疗选择[16-17]。瑞卢戈利是一种新型口服GnRh拮抗剂。 一项包括397名患有子宫内膜异位症相关疼痛的女性的II期研究显示，分别用瑞卢戈利和亮丙瑞林对子宫内膜异位症患者治疗24周后，两者在对疼痛的缓解程度方面可以产生相同的效果[18]。 同时目前关于瑞卢戈利的IIb期，III期实验正在进行中，以评判瑞卢戈利对子宫内膜异位症的治疗效果及其安全性、有效性。
3.抗氧化剂
氧化应激在促进子宫内膜异位症相关炎症介质(如细胞因子、活性氧、前列腺素等)的生成中起到了关键作用[19]。体外研究表明，ω-3脂肪酸可以减少子宫内膜异位症基质中炎症介质的释放[20]，同时还可以导致鼠子宫内膜异位病灶面积的大幅度减少[21]。在临床试验中，子宫内膜异位症患者在进行保守性手术后口服ω-3脂肪酸12个月(800 mg/d)，观察到所有女性的盆腔痛、性交疼痛与接受安慰剂的患者相比均有改善[20]。他汀类药物作为3-羟甲基戊二酸-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，具有内在抗氧化活性[22]，其中辛伐他汀能够显着减少子宫内膜异位症基质细胞的增殖，抑制它们对胶原纤维的粘附[23]。在裸鼠中，辛伐他汀(5 mg或25 mg/kg)可以使子宫内膜异位病灶的数量和大小产生剂量依赖性减少[24]，在大鼠中，阿托伐他汀(2.5 mg/kg)可以诱导子宫内膜异位病灶减少，同时也可以减少腹膜和异位子宫内膜中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和基质金属蛋白酶-9的表达[25]。因此针对于抗氧化剂的研究也有望为子宫内膜异位症寻找到新的治疗药物。
4.免疫调节剂
在子宫内膜异位症的发生和发展中，免疫也起到了重要的作用。随着免疫相关的研究增加，免疫调节剂已然成为了一种新型的治疗方式。免疫调节剂是免疫治疗的活性剂，主要包括白介素、细胞因子和趋化因子等。其中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一种促炎细胞因子，能够引起炎症级联反应，诱导在位和异位的子宫内膜增殖，在子宫内膜异位症患者的腹水和血清中TNF-α表达增加[26]。依那西普是一种由人重组可溶性TNF受体2与人Fc抗体亚基偶联的融合蛋白，可有效降低大鼠子宫内膜异位病灶的体积和组织病理学评分，降低血清VEGF、TNF-α和白细胞介素6的水平[27]。活化B细胞的核因子κ-轻链增强子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-kB)抑制剂，如蛋白酶抑制剂、沙利度胺、尿液制剂人绒毛膜促性腺激素A、吡咯烷二硫代氨基甲酸酯等，都可以降低与炎性细胞因子、细胞外基质金属蛋白酶、细胞凋亡抑制因子和VEGF相关的基因表达，并且已经在子宫内膜异位症的体外和动物模型中进行了测试，有望用于治疗人类的子宫内膜异位症[28-29]。在手术诱发的子宫内膜异位症的鼠模型中，同安慰剂组相比，长期应用人类干扰素-α2b组子宫内膜异位种植的面积明显减少[30]。在应用其它免疫调节剂如洛索立宾、脂氧素、雷帕霉素和己酮可可碱时也可观察到类似的子宫内膜异位种植的面积减少。同时己酮可可碱作为一种竞争性非选择性磷酸二酯酶抑制剂，也用于治疗子宫内膜异位症相关的疼痛[31]。
5.抗血管生成药物。
血管生成对子宫内膜异位症的发生、发展都是必需的。多种抗血管生成药物已作为潜在的治疗子宫内膜异位症药物正处于实验中，包括抑制素类药物、内源性血管生成抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、去乙酰化酶抑制剂、多巴胺激动剂等[32]。然而对于上述药物中的大部分，临床上还缺少其有效性及安全性的证据。
在针对小鼠[33]以及体外人类细胞[34]的试验中，抑制素家族的不同成员已经被证实可以有效的减少血管生成，以及子宫内膜异位种植的面积。血管生成抑制剂lodamin，一种可以口服的无毒的TNP-470改良药品，可以显著的减少内皮来源细胞并抑制病变的增长[35]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体已经被证实可以通过影响VEGF的表达从而抑制子宫内膜异位病灶的增殖以及减少血管化。应用此类药物如罗格列酮和吡格列酮治疗的狒狒与安慰剂组相比可以表现出有更小的子宫内膜异位病灶面积[36]。
罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，它作用于转录水平的VEGF，可以减少上皮细胞的VEGF的分泌活动。罗米地辛免疫交联物分子对异常的内皮组织因子有着较高的亲和性及专一性，它已经被证实可以引起细胞溶解，从而根除肿瘤和脉络膜血管。在子宫内膜异位症的裸鼠模型中，免疫交联物罗米地辛通过破坏血管从而破坏子宫内膜异位症的种植，并且不存在明显的毒性、生育能力的降低以及随后的致畸效应，同时不仅可以消除正在生长的血管，还可以消除早已存在的病态的血管[37]。因此，免疫交联物罗米地辛可以充当一种新兴的、无毒的、且可以保留生育能力的有效治疗子宫内膜异位的药物。
多数的多巴胺激动剂也可以展现出抗血管生成的作用，在卡麦角林治疗的鼠中证实它可以减少VEGF以及VEGF受体-2的蛋白质表达[38]。此外，作为抗血管生成药物，卡麦角林和喹高利特在减少子宫内膜异位的病灶方面有着相似的效果[39]。而且在研究中，卡麦角林和溴麦角环肽在减少子宫内膜异位病灶面积中的作用可以与GnRH激动剂相媲美[40]。同时和曲普瑞林相比，卡角麦林也可以引起相似的子宫内膜异位病灶面积的减少[41]。在高泌乳素病人中，另一种多巴胺能兴奋剂喹高利特可以下调子宫内膜异位病灶中的VEGF以及VEGF受体-2并且也具有抗炎的效果[39]。
二、未来药物治疗的方向
当前，对于有症状的子宫内膜异位症患者治疗方式的选择是基于患者偏好、治疗目的、副作用、疗效、花费、相关并发症以及有效性。在神经内分泌学、神经发生学和基因组学中的近期发现将会在很大程度上改变当下子宫内膜异位症的治疗方法[42-47]。
首先，位于弓状核处的一组下丘脑神经元，包含三种神经肽：亲吻素、神经激肽B、强啡肽，现在已统称为KNDy神经细胞。研究表明这些细胞可以相互作用，通过亲吻素刺激，神经激肽B调节，强啡肽抑制来调节GnRH脉冲式的释放[42]。亲吻素/神经激肽B/强啡肽(KNDy)假说的建立，表明弓状核中的KNDy神经元相互作用以控制GnRH的释放和脉动[43]。因此子宫内膜异位症的发病机制可能涉及到神经内分泌学，可以通过研制新的药物来调控上述的神经肽来从而达到治疗子宫内膜异位症的目的。
其次，子宫内膜异位症作为慢性盆腔痛(chronic pelvic pain,CCP)的主要因素，可以导致女性周期性腹痛。最近研究表明，无论是否患有子宫内膜异位症，中央疼痛系统的变化都在慢性疼痛的发展中扮演重要的角色[44]。CCP患者中，患有子宫内膜异位症的女性在涉及疼痛觉的大脑区域中表现出灰质体积减小，而未患有子宫内膜异位症的女性也表现出灰质体积的减少，但是在患有子宫内膜异位症且无CCP的女性中却未见到灰质的减少[45]。因此，当谈到CCP时应该考虑是否存在中枢神经系统的变化。对于存在中枢敏感化的子宫内膜异位症患者，应当提供其他的治疗策略，例如：神经调节剂或者肌筋膜触发点注射。同时子宫内膜异位症也与局部神经形成有一定的关系，当局部神经形成合并中枢敏感化时将会进一步放大疼痛信号，发现在后穹隆或子宫骶部存在子宫内膜异位病灶的患者中，伴有深部性交痛的女性局部神经束密度会显著升高[46]。因此可以通过研究子宫内膜异位症局部神经形成来寻找潜在的治疗靶向。
此外，针对子宫内膜异位症的基因靶点治疗有着广泛的前景。基因组的相关研究已经证实了几个可重复的基因座与子宫内膜异位症相关，尤其是重度子宫内膜异位症[47]。因此还需要继续研究这些基因座以及与其毗邻的相关基因，及涉及其的相关信号通路，进一步探索子宫内膜异位症基因方面的相关治疗。
三、小结
虽然目前的治疗方式对子宫内膜异位症患者有一定的帮助，但是这些治疗方式都存在一定的局限性。本文所阐述的新兴药物部分已应用临床实践中，但是大部分药物仍处于试验阶段，同时关于神经的形成、中枢的敏感化和相关基因的研究也能够为子宫内膜异位症未来的治疗提供相关靶点。但由于子宫内膜异位症具有高度变化的表型，需要多种药物联合治疗，因此在寻找治疗子宫内膜异位症的新兴药物同时，也需要重视精准治疗和个体化治疗在子宫内膜异位症中的应用。
1 Giudice LC,Kao LC.Endometriosis.Lancet,2004,364:1789-99.
2 Meuleman C,Vandenabeele B,Fieuws S,et al.High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners.Fertil Steril,2009,92:68-74.
3 Guo SW,Wang Y.The Prevalence of Endometriosis in Women with Chronic Pelvic Pain.Gynecol Obstet Invest,2006,62:121-130.
4 Singh SS,Suen MWH.Surgery for endometriosis:beyond medical therapies.Fertil Steril,2017,107:549-554.
5 Casper RF.Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills.Fertil Steril,2017,107:533-536.
6 Velasco I,Rueda J,Acin P.Aromatase expression in endometriotic tissues and cell cultures of patients with endometriosis.Mol Hum Reprod,2006,12:377-381.
7 Ferrero S,Remorgida V,Venturini PL,et al.Norethisterone acetate versus norethisterone acetate combined with letrozole for the treatment of ovarian endometriotic cysts:a patient preference study.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.,2014,174:117-122.
8 Bilotas M,Meresman G,Inés Stella,et al.Effect of aromatase inhibitors on ectopic endometrial growth and peritoneal environment in a mouse model of endometriosis.Fertil Steril,2010,93:2513-2518.
9 Ferrero S,Remorgida V,Maganza C,et al.Aromatase and endometriosis:estrogens play a role.Ann N Y Acad Sci,2014,1317:17-23.
10 Patwardhan S,Nawathe A,Yates D,et al.Systematic review of the effects of aromatase inhibitors on pain associated with endometriosis.BJOG,2008,115:818-822.
11 Agarwal SK,Foster WG.Reduction in endometrioma size with three months of aromatase inhibition and progestin add-back.Biomed Res Int,2015:878517.
12 Dominique F,Daniela H,Klaus D,et al.Cetrorelix in the treatment of female infertility and endometriosis.Expert Opin Pharmacother,2006,7:2155-2168.
13 Melis GB,Neri M,Corda V,et al.Overview of elagolix for the treatment of endometriosis.Expert Opin Drug Metab Toxicol,2016,12:581-588.
14 Diamond M,Carr B,Dmowski W,et al.Elagolix treatment for endometriosis-associated pain:Results from a phase 2,randomized,double-Blind,placebo-controlled study.Reproductiveences,2014,21:363-371.
15 Carr B,Dmowski WP,O′Brien C,et al.Elagolix,an oral GnRH antagonist,versus subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate for the treatment of endometriosis:effects on bone mineral density.Reprod Sci,2014,21:1341-1351.
16 Alessandro P,Luigi N,Felice S,et al.Research development of a new GnRH antagonist (Elagolix) for the treatment of endometriosis:a review of the literature.Arch Gynecol Obstet,2017,295:827-832.
17 Taylor HS,Giudice LC,Lessey BA,et al.Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix,an Oral GnRH Antagonist.N Engl J Med,2017,377:28-40.
18 Osuga Y,Enya K,Kudou K,Hoshiai H.Relugolix,a novel oral gonadotropin-releasing hormone antagonist,in the treatment of pain symptoms associated with uterine fibroids:a randomized,placebo-controlled,phase 3 study in Japanese women.Fertil Steril,2019,112:922-929.
19 Augoulea A,Alexandrou A,Creatsa M,et al.Pathogenesis of endometriosis:the role of genetics,inflammation and oxidative stress.Arch Gynecol Obstet,2012,286:99-103.
20 Rocha AL,Reis FM,Petraglia F.New trends for the medical treatment of endometriosis.Expert Opin Investig Drug,2012,21:905-919.
21 Akyol A,Simsek M,Ilhan R,et al.Efficacies of vitamin D and omega-3 polyunsaturated fatty acids on experimental endometriosis.Taiwan J Obstet Gynecol,2016,55:835-839.
22 Dulak J,Józkowicz A.Anti-angiogenic and anti-inflammatory effects of statins:relevance to anti-cancer therapy.Current Cancer Drug Targets,2005,5:579-594.
23 Nasu K,Yuge A,Tsuno A,et al.Simvastatin inhibits the proliferation and the contractility of human endometriotic stromal cells:a promising agent for the treatment of endometriosis.Fertil Steril,2009,92:2097-2099.
24 Bruner-Tran KL,Osteen KG,Duleba AJ.Simvastatin protects against the development of endometriosis in a nude mouse mode.J Clin Endocrinol Metabolism,2009;94:2489-2494.
25 Yilmaz B,Ozat M,Kilic S,et al.Atorvastatin causes regression of endometriotic implants in a rat model.Reprod Biomed Online,2010,20:291-299.
26 Braun DP,Ding J,Dmowski WP.Peritoneal fluid-mediated enhancement of eutopic and ectopic endometrial cell proliferation is dependent on tumor necrosis factor-alpha in women with endometriosis.Fertil Steril,2002,78:727-732.
27 Zulfikaroglu E,Sevtap K
lc,Islimye M ,et al.Efficacy of anti-tumor necrosis factor therapy on endometriosis in an experimental rat model.Arch Gynecol Obstet,2011,283:799-804.
28 Zhang J,Xu Z,Zhang C,et al.Pyrrolidine dithiocarbamate inhibits nuclear factor-κB pathway activation,and regulates adhesion,migration,invasion and apoptosis of endometriotic stromal cells.Molecular Human Reproduction,2011,17:175-181.
29 Zhang H,Li M,Wang F,et al.Endometriotic epithelial cells induce MMPs expression in endometrial stromal cells via an NFкB-dependent pathway.Gynecol Endocrinol,2010,26:456-467.
30 JoséMaría R.Ingelmo,Quereda F,Pedro Acién.Effect of human interferon-alpha-2b on experimental endometriosis in rats:comparison between short and long series of treatment.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2013,167:190-193.
31 Kamencic H,Thiel JA.Pentoxifylline after conservative surgery for endometriosis:a randomized,controlled trial.J Minim Invasive Gynecol.,2008,15:62-66.
32 Laschke M,Menger M.Anti-angiogenic treatment strategies for the therapy of endometriosis.Hum Reprod Update 2012,18:682-702.
33 Almassinokiani F,Almasi A,Akbari P,et al.Effect of Letrozole on endometriosis-related pelvic pain.Med J Islam Repub Iran,2014,28:107-107.
34 Esfandiari N,Khazaei M,Ai J,et al.Effect of a statin on an in vitro model of endometriosis.Fertil Steril,2007,87:257-262.
35 Becker CM,Beaudry P,Funakoshi T,et al.Circulating endothelial progenitor cells are up-regulated in a mouse model of endometriosis.Am J Pathol,2011,178:1782-1791.
36 Herington JL,Crispens MA,Carvalho-Macedo AC,et al.Development and prevention of postsurgical adhesions in a chimeric mouse model of experimental endometriosis.Fertil Steril,2011,95:1295-1301.
37 Krikun G,Hu Z,Osteen K,et al.The Immunoconjugate “Icon” targets aberrantly expressed endothelial tissue factor causing regression of endometriosis.Am J Pathol,2010,176:1050-1056.
38 Novellamaestre E,Carda C,Ruizsauri A,et al.Identification and quantification of dopamine receptor 2 in human eutopic and ectopic endometrium:A novel molecular target for endometriosis therapy.Biol Reprod.,2010,83:866-873.
39 Delgado-Rosas F,G
3mez R,Ferrero H ,et al.The effects of ergot and non-ergot-derived dopamine agonists in an experimental mouse model of endometriosis.Reproduction,2011,142:745-755.
40 Ercan C M,Kayaalp O,Cengiz M,et al.Comparison of efficacy of bromocriptine and cabergoline to GnRH agonist in a rat endometriosis model.Arch Gynecol Obstet.,2015,291:1103-1111.
41 Hamid AMSA,Madkour WAI,Moawad A,et al.Does Cabergoline help in decreasing endometrioma size compared to LHRH agonist? A prospective randomized study.Arch Gynecol Obstet,2014,290:677-682.
42 Cheng G,Coolen LM,Padmanabhan V,et al.The kisspeptin/neurokinin b/dynorphin (KNDy) cell population of the arcuate nucleus:Sex differences and effects of prenatal testosterone in sheep.Endocrinology,2010,151:301.
43 Navarro VM,Gottsch ML,Chavkin C,et al.Regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion by kisspeptin/dynorphin/neurokinin B neurons in the arcuate nucleus of the mouse.J Neurosci,2009,29:11859-11866.
44 Brawn J,Morotti M,Zondervan KT,et al.Central changes associated with chronic pelvic pain and endometriosis.Hum Reprod Update,2014,20:737-747.
45 As-Sanie S,Harris RE,Napadow V,et al.Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain:A voxel-based morphometry study.Pain,2012,153:1006-1014.
46 Williams C,Hoang L,Yosef A,et al.Nerve Bundles and Deep Dyspareunia in Endometriosis.Reprod Sci,2015,23:892-901.
47 Rahmioglu N,Nyholt DR,Morris AP,et al.Genetic variants underlying risk of endometriosis:insights from meta-analysis of eight genome-wide association and replication datasets.Hum Reprod Update,2014,20:702-716.