女性不孕的原因多种多样，其中输卵管因素导致的不孕约占总数的30%～35%[1]。输卵管作为精卵结合的“桥梁”，在女性盆腔内是一对细长而弯曲的肌性通道，为精卵结合与受精卵运送提供通道，输卵管要正常发挥作用必须保证其通畅、可自由移动，且伞端靠近卵巢。输卵管造影术(hysterosalpingography，HSG)常作为评估不孕妇女子宫解剖结构和输卵管通畅的首要方法[2]。一般来说，经HSG诊断双侧输卵管通畅或双侧输卵管梗阻的不孕妇女，其治疗指征与方案是明确的。然而，对于单侧梗阻的患者，目前为止国内外并没有统一的治疗方法。本研究的目的是探讨控制性促排卵(controlled ovarian stimulation，COS)后人工授精(intrauterine insemination，IUI)治疗对单侧输卵管梗阻患者妊娠的应用价值。
对象与方法
1.对象：回顾性分析2012年1月至2019年3月在本院生殖中心门诊进行COS-IUI治疗的419例不孕女性的资料。患者纳入标准为(1)年龄≤40岁、18 kg/m2≤BMI≤30 kg/m2；(2)HSG诊断为单侧输卵管梗阻；(3)月经周期正常，基础血清卵泡刺激素(FSH)<12 IU/L，黄体生成素(LH)范围在2.12～10.89 mU/ml、催乳素(PRL)范围在1.61～18.77 ng/ml、促甲状腺激素(THR)范围在2～10 mU/L；(4)精子参数正常；(5)无其他原因不孕；(6)均完成治疗周期内的所有治疗；(7)患者与家属同意进行治疗及随访，并签署知情同意书。排除标准包括(1)基础阴道超声检查提示卵巢囊肿大于15 mm；(2)因男女双方因素不孕；(3)既往内分泌病史(包括糖尿病、多囊卵巢综合征等)；(4)有促排卵药物禁忌症者；(5)优势卵泡≥3个(取消本周期)；(6)未完成治疗(主观因素或相关并发症)或未完成随访。根据以上标准，本研究最终共纳入年龄≤40岁的136例不孕女性，其中将HSG提示单侧输卵管梗阻的97例作为观察组(单侧梗阻组)，平均年龄为(30.4±6.7)岁，均为原发性不孕，其中近端梗阻为55例，中远端梗阻为42例；另外在同一治疗时期HSG检查结果正常的39例不明原因的不孕女性作为对照组(不明原因不孕组)，年龄为(31.1±5.6)岁，均为原发性不孕。纳入研究的所有患者都由本中心负责IUI的主诊医生用同样的操作程序进行周期治疗。
2.术前准备：所有患者均从月经周期的第2～4天行经阴道多普勒超声检查(transvaginal ultrasound，TVS)(阿洛卡SSD-3500，50/60 HZ)及基础性激素(罗式601)的测定，记录初始卵巢卵泡数量、大小及基础性激素水平，于月经第3～5天开始卵巢刺激。
3.促排卵治疗：促排卵的药物包括克罗米芬(clomiphene，CC)(codal synto，塞浦路斯高特制药有限公司)，来曲唑(letrozole，LE)(江苏恒瑞制药厂)和尿促性素(HMG，珠海丽珠医药集团)。LE(2.5～5.0 mg/d)或CC(50～100 mg/d)从月经周期第3～5天开始连续用药5 d。HMG促排卵患者根据年龄及基础激素水平(若曾接受过HMG治疗，则可参照前一周期对药物的敏感性)，HMG的起始量为37.5～150 IU，从月经周期第3～7天开始，每天或每隔一天注射一次，并随时根据卵巢反应调整剂量。于月经周期第10天起隔日对患者行TVS了解卵泡发育情况及排卵结局。当卵泡直径大于15 mm时将以上检测改为1次/日，当至少有一个卵泡直径≥18 mm时，用6 000～10 000 IU人绒毛膜促性腺激素(hCG，珠海丽珠医药集团)诱导排卵。
4.精液制备：精液标本以手淫的方式采集，并用无菌容器收集。精液标本在射精后30 min内进行密度梯度离心，然后用培养液冲洗。
5.IUI及随访:在hCG给药24～36 h后行IUI助孕，术后卧床休息15～20 min。IUI后当日或隔日开始给予黄体支持(地屈孕酮，雅培，20 mg，2次/日)，持续7～14 d。术后14～20 d进行血清β-hCG的检测，4～5周后行经阴道超声检查。临床妊娠的定义是超声提示宫内有孕囊，并于孕囊内见胎芽与原始心管搏动信号。本研究的结果评定标准为治疗单周期内临床妊娠率(clinical pregnancy rate)，即单个治疗周期中妊娠周期占所有助孕周期的百分比。
6.统计学处理：应用SPSS 22.0软件进行统计分析。分类变量比较采用卡方检验，连续变量分析采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1.临床基本参数比较：两组患者的年龄、体重指数、不孕时间、用药等基本临床参数比较，差异没有统计学意义；单侧梗阻组患者接受宫、腹腔镜手术的比例明显高于不明原因不孕组，差异有统计学意义。见表1。
2.治疗结果比较：两组在促排卵天数和优势卵泡(卵泡直径≥16 mm)数量方面差异无统计学意义。单侧梗阻组经COS-IUI治疗后妊娠率与不明原因不孕组近似，其中单侧输卵管中远端梗阻的单周期妊娠率低于同组内近端单侧梗阻组及不明原因不孕症患者，差异均无统计学意义。见表2。
表1 两组基本临床参数比较
组别例数年龄(岁)不孕症时间(年)AMH(ng/ml)精液量(ml)精子密度(109/L)接受宫、腹腔镜人数[例(%)]单侧梗阻组 9730.4±6.73.1±1.44.1±3.23.7±1.169±4437(39.1)∗不明原因不孕组3931.1±5.63.3±1.33.9±3.33.4±1.672±472(5.1) 组别例数CC[例(%)]LE[例(%)]HMG[例(%)]CC+HMG[例(%)]LE+HMG[例(%)]单侧梗阻组 977(7.2)16(16.5)12(12.4)20(20.6)42(43.3)不明原因不孕组391(2.6)3(7.7)6(15.4)12(30.8)17(43.6)
注：与不明原因不孕组比较，*P<0.05
表2 两组治疗后结果比较
组别例数促排卵天数(天)优势卵泡数(≥16mm)临床妊娠率(%)近端堵塞单周期妊娠率(%)中远端堵塞单周期妊娠率(%)单侧梗阻组 977.1±1.92.6±1.220(20.6)21.8(12/55)19.0(8/42)∗不明原因不孕组397.1±2.12.7±1.48(20.5)--
注：与单侧梗阻组中近端堵塞单周期妊娠率比较，*P<0.05；(-)不明原因不孕患者的双侧输卵管均为通畅的，所以不进行近端及中远段堵塞的分组
讨论
目前HSG是临床上评估输卵管状态的首要方法，其特异性高但敏感性较低。HSG诊断输卵管疾病的敏感度为65.5%，特异度为76.2%，准确率为70.8%[3]；而且HSG对不同部位诊断的敏感性不同，中远端梗阻(69.8%)的准确率高于诊断近端梗阻(46.7%)[4]，且诊断近端梗阻时会出现18.9%～22.2%的假阳性率。尽管HSG的诊断存在一定的局限性，但其图像可定位梗阻的位置、显示宫腔轮廓和输卵管腔内结构，和腹腔镜检查术(尤其是宫、腹腔镜探查术)相比具有价格低廉、操作较便捷以及侵入性较小等优点，对下一步治疗具有积极的指导意义。所以，本研究中对输卵管通畅程度的判断仍采用HSG。
本研究的目的在于观察单侧输卵管梗阻(包括近端梗阻、中远端梗阻)对促排卵治疗后人工授精妊娠率的影响。在治疗周期中，单侧输卵管梗阻的HSG患者的妊娠率与不明原因不孕症患者在COS-IUI治疗后的妊娠率相近，近端输卵管梗阻的妊娠率高于中远端梗阻的妊娠率，但差异均无统计学意义。
从病理学上分析，输卵管解剖结构异常是输卵管性不孕的重要机制，输卵管梗阻部位可累及近端或中远端或整个输卵管，梗阻可分为暂时性和永久性[5]。一般而言，近端输卵管梗阻可为暂时性梗阻，可能是由于前一次HSG造影液冲洗导致输卵管内黏液堵塞或输卵管短暂的角部痉挛所致，并非真正病理性梗阻。而中远端输卵管梗阻更有可能是由于病理原因导致，如既往盆腔输卵管炎、异位妊娠、腹部手术或阑尾炎病史，根据梗阻程度可分为轻、中、重度。近端输卵管梗阻可阻止精子到达正常精卵结合部位，远端输卵管梗阻则阻止了输卵管伞对其邻近卵巢的卵子俘获。
本研究发现，近端梗阻患者的妊娠率与不明原因不孕症患者相似，而中远端梗阻患者的妊娠率较低，但差异均不具有统计学意义，这与Berker等[6]及Justin等[7]的研究结果一致。分析原因可能是由于HSG在诊断上的局限性导致的，也可能是不明原因不孕的女性具有潜在的输卵管因素，但受限于现阶段的诊断技术而出现漏诊或误诊。由此可预测，单侧输卵管通畅足以为妊娠提供可能。据报道，异位妊娠单侧输卵管切除术后患者的自然怀孕率为64%[8]，这为单侧输卵管梗阻的患者行COS-IUI治疗提供了很好的参考依据。
受HSG局限性影响，将不明原因不孕症患者作为对照组与单侧输卵管病变患者进行比较，无法对输卵管潜在的一些病理缺陷如肌肉收缩或纤毛运动不协调进行诊断，不足以完全评估输卵管状态对妊娠的影响；但由于输卵管因素作为本研究的唯一变量，选择不明原因不孕而HSG结果正常的患者作为对照组，排除了其他可逆及已知的不孕原因，可以较好地评估COS-IUI对提高单侧输卵管梗阻的不孕患者妊娠率是否有效，所以这样分组是可行的。
现阶段，治疗单侧输卵管梗阻有4种可选的方法，即(1)重复行HSG，以降低可能的误诊；(2)腹腔镜探查进一步评估和纠正输卵管及盆腔病变；(3)尝试通过另一端通畅的输卵管进行控制性促排卵和宫腔内人工授精以达到妊娠的目的;(4)直接对病患行体外授精(invitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection，IVF/ICSI)。在以上方法中，重复HSG对近端输卵管梗阻的误诊可降低40%～60%[9-10]，对中远端输卵管梗阻不建议采用。腹腔镜的费用较高、手术和麻醉的风险相对存在，且根据本研究对两组患者既往宫、腹腔镜手术病史进行的统计分析可以看出，单侧梗阻组有手术史的患者人数多于不明原因不孕组，即宫、腹腔镜手术作为有创性手术，在进行诊断及治疗的时候也有造成或加重输卵管损伤及粘连的可能性，但此结论受限于本研究的较小样本量，还有待于进一步研究。
在辅助生殖技术领域，IUI较IVF/ICSI来说是一种费用低、创伤小、操作流程简单、更加接近自然生殖过程的助孕方式。对于仅有单侧输卵管梗塞或双侧输卵管通畅的不明原因不孕的女性来说，IUI可增加有授精潜力的卵母细胞的数量、去除了精浆以及显著增加了到达子宫腔的精子数量，是治疗不孕症较为简便而直接的方法。因此，当HSG提示单侧输卵管梗阻时，采用COS-IUI是目前一种合适的治疗选择，当IUI尝试3～6个周期仍不能成功受孕时，再考虑IVF/ICSI治疗。将来需要纳入更大的样本量，前瞻性的对该类人群进行更细致的分类比较研究。
综上所述，COS-IUI对于HSG诊断的单侧输卵管近端梗阻的不孕患者具有较好的助孕结局，可考虑在临床推广使用。
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