·综述·
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种生殖功能障碍与内分泌紊乱并存的综合征，是育龄期妇女最常见的内分泌及代谢紊乱性疾病之一。随着超声等辅助检查的广泛应用及无创性诊断方法普及，PCOS的诊断率大大提高。目前，经常规治疗仍不孕的难治性PCOS患者可通过辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)助孕。因PCOS患者属于高反应人群，因助孕过程中出现卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrom,OHSS)的风险、妊娠丢失率、母亲并发症、新生儿死亡率等较其他原因不孕患者明显增加[1-2]。活产率高、单胎妊娠、无母婴严重并发症是ART追求的理想结局。本文综述优化PCOS患者ART策略。
1.PCOS患者肥胖对生殖健康的影响：PCOS常并存肥胖，肥胖影响PCOS患者的生殖健康和妊娠结局[3]，且肥胖与PCOS之间相互影响、恶性循环[4]。PCOS伴肥胖对下丘脑-垂体-卵巢轴有显著影响。该类患者血清促卵泡生成素、性激素结合球蛋白及脱氢表雄酮水平等皆降低[5]，卵泡发育有不同程度的停滞，导致无排卵和多囊卵巢形成[6-7]。此外，PCOS伴肥胖患者高雄激素[8]直接加重的胰岛素抵抗程度、白介素-6，肿瘤坏死因子等炎性因子的增加显著[9]等，皆可影响卵泡发育、排卵及黄体形成。通过有效手段控制PCOS并存的肥胖以及相关的代谢和内分泌问题，将对患者的生殖以及远期健康有重要意义。
2.控制肥胖及相关代谢问题的措施：健康的生活方式是PCOS患者的首推措施。饮食控制、行为矫正及合理运动是基础治疗。运动对降体重和预防体重增加有效[10]。也有学者提出，睡眠干预对PCOS患者伴肥胖是一项有意义的干预措施[11]。通过调整营养结构、代餐、低盐低脂及地中海饮食模式对降低PCOS患者肥胖有效。
当单纯健康的生活方式效果不佳时，可借助药物干预。奥利司他作为一种长效、强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，可减少脂肪摄入、改善胰岛素抵抗，发挥减轻体重的作用[12-13]。二甲双胍为胰岛素增敏剂，在降低胰岛素水平的同时还可降低小肠对糖的吸收能力，抑制肝脏糖异生，增强周围组织对葡萄糖的吸收能力，还可以抑制脂肪细胞释放游离脂酸进而降低体重，在应用过程中应注意检测肾功能及维生素B12的补充[14-15]。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖与二甲双胍相比更有利于降低PCOS患者的体重[15-16]。除二甲双胍、短效避孕药、螺内酯等常见的改善PCOS患者代谢问题药物外，肌醇(MI)可通过改善胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和糖脂代谢、降低雄激素水平和氧化应激发挥对PCOS患者肥胖及相关代谢问题的治疗作用。MI和D手性肌醇以40∶1的生理剂量比例联合治疗，控制PCOS患者肥胖及相关代谢问题，效果更显著[17]。药物干预是在生活方式干预欠佳的情况下，追加的控制PCOS患者肥胖及相关代谢问题较为理想的治疗方式。
上述对肥胖的PCOS患者首选的非手术治疗，效果较局限且耗时长。2013年美国内分泌学会提出减肥手术可以作为肥胖型PCOS患者的替代治疗措施[18]。当非手术减重失败或者极重度肥胖者(BMI≥40 kg/m2)或者重度肥胖(BMI≥35 kg/m2)伴有危险因素(如2型糖尿病/高血压等)者可考虑手术[19-20]。目前的减肥手术主要在腹腔镜下完成，最常见的腹腔镜手术术式有胃束带术、袖状胃切除术、胃转流术等[21]。尽管减肥手术的出现给极度肥胖和其他措施效果不佳的患者带来福音，可明显改善患者的生活质量，但仍有部分患者达不到理想的效果[22]。
OHSS是控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)过程中发生的并发症，严重者会对患者生命造成威胁[23]。OHSS目前无有效针对性的治疗措施，提前预测和预防其发生有重要意义。Xi等[24]对164例PCOS患者进行首次COH助孕治疗周期的前瞻性研究发现,PCOS患者在COH助孕治疗周期第3天的血清抗苗勒氏管激素(anti mullerian test hormone,AMH)水平可正向预测卵巢对促性腺激素(Gn)的反应。当出现 AMH>3.4 ng/ml、雌二醇>3 500 pg/ml、卵泡≥25个、获卵数≥24枚时，则要警惕OHSS的发生，对于有OHSS风险的患者，可行择期冷冻胚胎移植[25]。
2016美国ASRM指南[26]指出，通过使用GnRH拮抗剂方案可以降低OHSS的发生。有学者提倡应用阿司匹林对预防重度OHSS的发生有一定作用[27]。应用二甲双胍和卡麦角林(cabgoline)也可降低OHSS的发生率。MI也是预防OHSS的一种有前景的治疗方法[28]。其他相关的药物预防，如钙剂、白蛋白等还需要大样本临床证据的支持[29-30]。
卵母细胞体外成熟(in vitro maturatiom,IVM)技术是指从卵巢中获得未成熟的卵母细胞在体外环境培养达到减数分裂中期(MⅡ)并具有受精能力的一项技术，被认为是一种以降低临床副作用和IVF技术成本的助孕新策略[31]。IVM在充分利用ART周期中未成熟卵泡的同时还可减少Gn刺激，以消除高危患者(如PCOS患者)发生OHSS的风险[32]。IVM可作为对Gn药物不敏感或既往发生中重度OHSS的PCOS不孕患者一种有效的治疗选择[33]。IVM方案有自然周期的IVM和COH周期的IVM。前者较适用于有发生OHSS风险的`难治性PCOS患者，有关COH周期的IVM研究较少。有研究发现在COH过程中出现OHSS高风险时，改用IVM技术避免了OHSS的发生。同时，卵子成熟率、胚胎种植率和临床妊娠率均高于自然周期[34]。此外，也有研究发现IVM治疗后可改善PCOS患者的内分泌；且当IVM失败后再接受IVF助孕时临床妊娠率增加。前瞻性研究表明与标准IVF治疗组相比，IVM组的累计生化妊娠、临床妊娠和活产率显著降低，累积流产率和新生儿结局无显著差异[35]。目前IVM技术已取得很大进步，但卵母细胞的核、质成熟同步、培养时间、培养液的成分等问题仍需进一步探索研究[36]。
1.子宫内膜容受性的评价方式：子宫内膜容受性即子宫内膜处于胚胎植入时特有的状态。PCOS因其自身的内分泌特点，对子宫内膜容受性产生了不利的影响。目前评价子宫内膜容受性的手段有组织形态学、雌激素和孕激素、相关生物活性分子、基因评价以及蛋白组学评价。这些评价手段多需要通过内膜组织活检等有创方式来实现，患者接受性差，不宜用于移植周期。彩色多普勒超声为评价子宫内膜容受性的另一方式，通过测量子宫内膜厚度、形态、容积、子宫动脉血流参数、子宫内膜血流分型及数量、内膜运动的方式来评价容受性，因其无创、便捷的特点，临床上应用较多[37]。但是，仅靠这种方式评价子宫内膜容受性具有局限型，医务工作者期待更经济便捷、准确的评价方式出现。
2.子宫内膜容受性的改善方法：目前改善子宫内膜容受性的方法有药物改善子宫动脉血流(如阿司匹林、低分子肝素、一氧化氮供体、维生素E等)[38]、机械性损伤方式(如宫腔镜探查术、子宫内膜活检术、微搔刮术、子宫内膜活检术等)[39]、宫腔灌注细胞因子(如人绒毛膜促性腺激素、粒细胞集落刺激因子、外周血单核细胞等)[40]、抑制子宫收缩(如阿托西班等)[41]等。应用低分子肝素或联合阿司匹林具有促进胚胎种植、提高临床妊娠率和活产率的作用[42]。西地那非是一种磷酸二酯酶-5抑制剂，通过抑制cGMP的降解，促进一氧化氮的合成，引起血管扩张、血流增加, 以改善子宫内膜血流状况。国内学者李华等[43]纳入221例子宫内膜血流不良患者进行临床研究，结果提示，该类患者使用西地那非治疗,可明显改善子宫内膜血流并提高临床妊娠率。尽管目前用于改善子宫内膜的方式有很多，但大部分循证医学证据不足。由于不同药物的作用机理各异，因而具有一定的使用范围。在临床工作中应尽可能避免药物滥用。
1.冷冻胚胎移植：胚胎移植分为新鲜胚胎移植及冷冻胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)。一项关于PCOS患者新鲜移植与FET的多中心的随机对照研究[44]对1 508例PCOS患者随机分组，分别行新鲜胚胎移植和FET，观察比较两组患者的妊娠结局。结果发现，FET组活产率优于新鲜胚胎移植组，FET组具有更低的妊娠丢失率及OHSS发生率，FET组获得的单胎新生儿具有更高的体重。由于胚胎冻融及复苏技术的发展，冻融胚胎质量、种植潜能、累计妊娠率及出生缺陷与新鲜胚胎相比无显著差异[45-46]。有Meta分析及回顾性研究发现，卵裂期和囊胚期移植对早产、出生缺陷及低体重儿的出生率上没有影响[47]。此外，Maheshawari 等[48]的一项回顾性研究分析比较单囊胚新鲜移植和FET，发现二者出生缺陷和早产风险无差异。PCOS患者属于卵巢高反应人群，ART过程中其子宫内膜容受性发生改变，FET可以使得胚胎与子宫内膜发育同步，还使妊娠期糖尿病(GDM)发生风险降低[49]。
2.选择性单胚胎移植：ART最常见的并发症为多胎妊娠，胚胎移植数目是影响多胎的最关键因素[50]。选择性单胚胎移植(elective single blastocyst transfer，eSBT)可有效预防PCOS患者ART高发的多胎妊娠并发症[51]。胚胎移入宫腔后能否继续发育，很大程度上由胚胎质量决定。高红等[52]研究认为，对年龄不超过40岁且卵巢功能正常且有优质囊胚的患者，eSBT在不降低临床妊娠率的同时，可获得相对较好的妊娠结局和新生儿结局。eSBT可显著降低年轻不孕患者的多胎妊娠率，但累积受孕率与多胚胎移植相似，且不增加围产风险[53-54]。eSBT提高活产率的同时并不会增加孕母的并发症。PCOS患者多年轻，卵巢储备功能较好，可获得相对较多胚胎数，对其实行eSBT可行性强。为了提升活产率并尽量避免对母体健康的危害，eSET前先行胚胎整倍体筛查，实施eSBT可能是PCOS患者未来助孕治疗趋势之一[55]。
由于外观特点、月经不调、不孕等特点，PCOS患者心理负担增加，多有抑郁、焦虑等情绪[56]，可影响妊娠结局[57]。认知行为疗法(包括认知、情感、行为)可一定程度上改善PCOS伴肥胖患者ART结局[58]。此外，PCOS患者也可通过中医手段如针刺、艾灸、穴位埋线等辅助治疗获得较好的ART结局[59]。ART是通过多步骤、多环节来完成的，从促排卵、受精、胚胎培养及移植，到后续的保胎、定期产检等，每一环节均需严格把控，只有做到每一个步骤优化处理，才能获得理想的妊娠结局。
综上所述，临床已有多项PCOS不孕患者ART助孕优化策略选项。作为临床医生，要充分认识、理解PCOS患者不孕特征和ART干预优势，用好这些助孕优化策略，并不断完善，追求助孕结局最优化。
1 Weghofer A,Munne S,Chen S,et al.Lack of association between polycystic ovary syndrome and embryonic aneuploidy.Fertil Steril,2007,88:900-905.
2 Hirschberg AL.Polycystic ovary syndrome,obesity and reproductive implications.Womens Health(Lond),2009,5:529-540.
3 苏念军,何梦渊,戴媛媛,等.肥胖型多囊卵巢综合征不孕患者医学体重管理的研究进展.现代妇产科进展,2018,27:875-877,879.
4 季海波,王卓然.育龄期肥胖女性生殖功能与多囊卵巢综合征的关系及治疗的研究进展.海南医学,2015,26:3041-3045.
5 木良善,赵越,乔杰.肥胖与多囊卵巢综合征的关联性及潜在机制.中华生殖与避孕杂志,2018,38:343-349.
6 Alvarez-Blasco F,Botella-Carretero JI,San Millan JL,et al.Prevalence and characteristics of the polycystic ovary syndrome in overweight and obese women.Arch Intern Med,2006,166:2081-2086.
7 Balen AH,Morley LC,Misso M,et al.The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome:an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance.Hum Reprod Update,2016,22:687-708.
8 Cassar S,Misso ML,Hopkins WG,et al.Insulin resistance in polycystic ovary syndrome:a systematic review and meta-analysis of euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp studies.Hum Reprod,2016,31:2619-2631.
9 Nasiri N,Moini A,Eftekhari-Yazdi P,et al.Abdominal obesity can induce both systemic and follicular fluid oxidative stress independent from polycystic ovary syndrome.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2015,184:112-116.
10 中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南.中华妇产科杂志,2018,53:2-6.
11 Silva-Costa A,Griep RH,Rotenberg L.Night work and BMI:is it related to on-shift napping?.Revista De Saude Publica,2017,51:97.
12 Panidis D,Tziomalos K,Papadakis E,et al.Lifestyle intervention and anti-obesity therapies in the polycystic ovary syndrome:impact on metabolism and fertility.Endocrine,2013,44:583-590.
13 Panidis D,Tziomalos K,Papadakis E,et al.The role of orlistat combined with lifestyle changes in the management of overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome.Clin Endocrinol(Oxf),2014,80:432-438.
14 郝鑫菊,罗艳,刘京伟,等.二甲双胍不良反应及合理用药.河北医药,2016,38:603-606.
15 杜明泽,管一春,王兴玲.促排前不同预处理及促排卵方案影响肥胖型多囊卵巢患者妊娠结局的研究进展.生殖医学杂志,2018,27:855-858.
16 鲁俊慧.多囊卵巢综合征患者内分泌代谢特征及其临床危害分析.现代诊断与治疗,2013,24:754-755.
17 江元元,徐望明.肌醇在多囊卵巢综合征中的治疗临床应用现状.中华生殖与避孕杂志,2017,37:1017-1019.
18 Legro RS,Arslanian SA,Ehrmann DA,et al.Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome:An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab，2013,98:4565-4592.
19 Butterworth J,Deguara J,Borg C-M.Bariatric Surgery,Polycystic Ovary Syndrome,and Infertility.J Obes,2016,2016:1-6.
20 Skubleny D,Switzer NJ,Gill RS,et al.The Impact of Bariatric Surgery on Polycystic Ovary Syndrome:a Systematic Review and Meta-analysis.Obes Surg,2016,26:169-176.
21 杨艳,李海燕.多囊卵巢综合征的临床治疗研究进展.世界最新医学信息文摘,2016,16:97-98,100.
22 Charalampakis V,Tahrani AA,Helmy A,et al.Polycystic ovary syndrome and endometrial hyperplasia:an overview of the role of bariatric surgery in female fertility.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2016,207:220-226.
23 Humaidan P,Quartarolo J,Papanikolaou EG.Preventing ovarian hyperstimulation syndrome:guidance for the clinician.Fertil Steril,2010,94:389-400.
24 Xi W,Gong F,Lu G.Correlation of serum Anti-Mullerian hormone concentrations on day 3 of the in vitro fertilization stimulation cycle with assisted reproduction outcome in polycystic ovary syndrome patients.J Assist Reprod Genet,2012,29:397-402.
25 牛志宏.2016年美国生殖医学协会《中重度卵巢过度刺激综合征的预防和治疗的临床指南》解读.诊断学理论与实践,2017:260-263.
26 Pfeifer S,Butts S,Dumesic D,et al.Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome:a guideline Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Fertil Steril,2016,106:1634-1647.
27 Revelli A,Dolfin E,Gennarelli G,et al.Low-dose acetylsalicylic acid plus prednisolone as an adjuvant treatment in IVF:a prospective,randomized study.Fertil Steril,2008,90:1685-1691.
28 Turan GA,Eskicioglu F,Sivrikoz ON,et al.Myo-inositol is a promising treatment for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS):an animal study.Arch Gynecol Obstet,2015,292:1163-1171.
29 Boothroyd C,Karia S,Andreadis N,et al.Consensus statement on prevention and detection of ovarian hyperstimulation syndrome.Aust N Z J Obstet Gynaecol,2015,55:523-534.
30 Youssef MA,Mourad S.Volume expanders for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome.Cochrane Database Syst Rev,2016:1-55.
31 黄绘,洪焱,冯玉蓉,等.未成熟卵体外成熟技术在卵巢高反应患者IVF-ET中的应用.中国计划生育学杂志,2012,20:401-403,406.
32 Walls ML,Hart RJ.In vitro maturation.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2018,53:60-72.
33 周国萍,秦似龙,徐野,等.未成熟卵母细胞体外培养治疗多囊卵巢综合征性不孕症的临床研究.中国优生与遗传杂志,2016,24:101-102.
34 Leon PMM,Campos VF,Kaefer C,et al.Expression of apoptotic genes in immature and in vitro matured equine oocytes and cumulus cells.Zygote,2013,21:279-285.
35 Walls ML,Hunter T,Ryan JP,et al.In vitro maturation as an alternative to standard in vitro fertilization for patients diagnosed with polycystic ovaries:a comparative analysis of fresh,frozen and cumulative cycle outcomes.Hum Reprod,2015,30:88-96.
36 徐红,刘伟信,曾琴,等.卵母细胞体外成熟技术研究进展.中国计划生育和妇产科,2018,10:11-14.
37 付利红,吕群,卓睿.辅助生殖技术中超声参数评价子宫内膜容受性的研究进展.现代临床医学,2018,44:463-466.
38 张宁宁.改善子宫内膜容受性方法的研究进展.医学综述,2017,23:629-633.
39 陈婷.子宫内膜微创刺激对不同人群妊娠结局影响的研究.生殖医学杂志,2018,27:1260-1265.
40 Zhang T,Chen X,Wang CC,et al.Intrauterine infusion of human chorionic gonadotropin before embryo transfer in IVF/ET cycle:the critical review.Am J Reprod Immunol,2018.
41 周玮,漆洪波.宫缩抑制剂防治早产的合理选择.中国计划生育和妇产科,2018,10:8-10,14.
42 Grandone E,Villani M,Dentali F,et al.Low-molecular-weight heparin in pregnancies after ART-a retrospective study.Thromb Res,2014,134:336-339.
43 李华，李蓉，王丽娜，等.西地那非改善反复移植失败患者子宫内膜血流的研究.中国妇产科临床杂志,2015,16:115-118.
44 Chen ZJ,Shi Y,Sun Y,et al.Fresh versus Frozen Embryos for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome.N Engl J Med,2016,375:523-533.
45 Wong KM,van Wely M,Mol F,et al.Fresh versus frozen embryo transfers in assisted reproduction.Cochrane Database of Syst Rev,2017,3:1-48.
46 Herrero L,Martinez M,Garcia-Velasco JA.Current status of human oocyte and embryo cryopreservation.Curr Opin Obstet Gynecol,2011,23:245-250.
47 Alviggi C,Conforti A,Carbone IF,et al.Influence of cryopreservation on perinatal outcome after blastocyst-vs cleavage-stage embryo transfer:systematic review and meta-analysis.Ultrasound Obstet Gynecol,2018,51:54-63.
48 Maheshwari A,Raja EA,Bhattacharya S.Obstetric and perinatal outcomes after either fresh or thawed frozen embryo transfer:an analysis of 112,432 singleton pregnancies recorded in the Human Fertilisation and Embryology Authority anonymized dataset.Fertil Steril,2016,106:1703-1708.
49 Lyu XD,Qiao J.Analysis of pregnancy outcomes of polycystic ovary syndrome patients after frozen embryo transfer.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2018,5:31-34.
50 Kulkarni,AD,Jamieson DJ,Jones HW Jr,et al.Fertility treatments and multiple births in the United States.N Engl J Med,2013,369:2218-2225.
51 欧阳冬香,伍琼芳,许定飞,等.选择性单囊胚移植技术在辅助生殖技术中的应用.江西医药,2015,50:1453-1456.
52 高红,王蔼明,林莉,等.新鲜周期选择性单囊胚与双囊胚移植临床结局的比较.生殖医学杂志,2017,26:1182-1186.
53 Martin AS,Chang J,Zhang Y,Yujia,Jamieson,et al.Perinatal outcomes among singletons after assisted reproductive technology with single-embryo or double-embryo transfer versus no assisted reproductive technology.Fertil Steril,2017,107:954-960.
54 Nakagawa K,Nishi Y,Sugiyama R,et al.Elective single cleavage-stage embryo transfer need not result in lower pregnancy rates compared to double cleavage-stage embryo transfer.J Obstet Gynaecol Res,2010,36:777-782.
55 隋宜伦,孙晓溪.植入前胚胎非整倍体筛查的临床应用研究进展.生殖与避孕,2015,35:114-120.
56 张莉莉,马将,张成,等.多囊卵巢综合征患者焦虑、抑郁状态及其相关影响因素研究.国际生殖健康/计划生育杂志,2018,37:269-272.
57 周飞京,董悦芝.不孕女性心理压力对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响.医学与哲学(B),2015,36:59-60,84.
58 林慧,蔡柳洪,邢卫杰,等.认知行为疗法对肥胖型多囊卵巢综合征不孕妇女心理状态和辅助生殖结局的影响.中华生殖与避孕杂志,2018,38:860-863.
59 中国医师协会内分泌代谢科医师分会.多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识.中华内分泌代谢杂志,2018,34:1-7.