子宫腺肌病是一种育龄期女性常见而且难治的妇科良性疾病，有逐年年轻化趋势，是切除子宫的原因之一。高强度聚焦超声消融(high intensity focused ultrasound，HIFU)治疗是一种无创、可保留子宫、可重复性强的非侵入性技术，已成熟地运用于临床[1]。研究报道，HIFU治疗子宫腺肌病有较好的疗效，但存在术后中、远期复发的风险。本文采用HIFU联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)以及左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNS-IUS)序贯保守治疗方式，观察并探讨该方案的临床疗效。
对象与方法
1.对象
2015年7月—2016年1月，本中心临床诊断为子宫腺肌病并行HIFU治疗的子宫腺肌病患者。纳入标准：(1)年龄大于18岁的绝经前女性；(2)所有患者均有进行性加重的痛经；(3)超声及MRI诊断为子宫腺肌病，单层肌壁厚度≥3 cm；(4)声通道组织层次结构清晰且安全；(5)患者在手术过程中能与医护人员顺利沟通。所有患者排除合并肿瘤、妇科急慢性炎症及肝肾功异常。随机选择30例，患者年龄为31～50岁，平均年龄为(40.7±5.5)岁，痛经VAS评分为4～10分，平均(7.4±1.1)分，妊娠次数1～8次，平均(4.0±1.8)次；术前子宫体积102.9～382.4 cm3，平均体积(216.5±80.6)cm3，宫腔深度6.4～11.0 cm，平均(9.2±1.0)cm。患者临床表现为痛经进行性加重和(或)月经量增多；妇科检查子宫均增大，其中5例增大如孕40+d，12例增大如孕2+月，13例增大如孕3+月，且与妇科超声检查以及盆腔MRI结果相符；其中25例为弥漫性子宫腺肌病，5例为局限性腺肌病灶，3例合并巧克力囊肿。根据患者自愿原则，采用HIFU+GnRH-a+LNS-IUS治疗方案，治疗前均签署治疗知情同意书。
2、方法
(1)MRI和超声。磁共振检查设备为西门子1.5 T超导高场强磁共振扫描仪(Verio Tim，Siemens Health Co，德国)。治疗前行动态增强磁共振成像(CE-MRI)扫描序列，扫描横断位、矢状位T1WI和T2WI并加压脂相，增强MRI扫描采用T1WI-vibe 3D扫描，增强对比剂使用钆喷酸葡胺，注射剂量 0.1 mmol/kg，采用静脉团注后动态磁共振灌注扫描。HIFU治疗后一天内再次进行磁共振检查，扫描序列、参数与治疗前一致。患者在治疗前、治疗后3、6、12、24月分别行妇科超声检查(Prosound α6，Hitachi Aloka Medical，Ltd)。
(2)HIFU消融治疗及辅助治疗。聚焦超声治疗设备为 JC-200型聚焦超声肿瘤治疗系统(重庆海扶医疗科技股份有限公司，重庆，中国)，监控超声(Esaote MyLab70，Italy)与该肿瘤治疗系统结合。在计算机控制下治疗头可以向左右方向(X轴)、头足侧方向(Y轴)和上下方向(Z轴)六个方向自由移动，移动范围分别为120 mm、120 mm和180 mm。病人治疗区和治疗头之间的介质水含气量<3 ppm。术前胀尿后于机载超声定位，根据定位情况预设好治疗参数，治疗中为使患者处于镇静镇痛状态，静脉给予低剂量的枸橼酸芬太尼和马来酸咪达唑仑。在实时超声声像监控下进行超声消融治疗。所有患者均于HIFU治疗手术当天皮下注射GnRH-a(上海丽珠制药有限公司，3.75 mg)，4周一次，每次3.75 mg，连续3～6月。根据患者子宫体积大小、宫腔深度、临床症状严重程度及患者要求决定GnRH-a用药疗程，最后一针用药后28 d放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(德国拜耳医药保健有限公司，20 μg/d)。
(3)疗效评价。所有图片资料由具有5年以上工作经验的两位MRI诊断医生和两位超声医生进行读片分析。①消融率：MRI使用PACS影像工作站测量靶腺肌病病灶大小，包括病灶长径(D1)、前后径(D2)、左右径(D3)以及无灌注区(NPV)。计算靶腺肌病病灶体积、无灌注区体积和消融率，计算靶腺肌病病灶体积和无灌注区体积方法：V1=0.5233×D1×D2×D3，无灌注体积消融率(简称“消融率”)=无灌注区体积/靶腺肌病病灶体积×100%。②子宫体体积：治疗前及治疗后 3、6、12、24个月分别行妇科超声检查，测量子宫大小，包括子宫长径(M1)、前后径(M2)、左右径(M3)，以计算子宫体体积：V2=0.5233×M1×M2×M3。③VAS评分：痛经程度采用视觉模拟评分法(visual analogue scale/score，VAS)进行评估，其中0分表示无痛，10分表示难以忍受的剧痛。痛经疗效判定[2]：A基本缓解，VAS评分降幅≥治疗前的80%，持续3个月经周期以上；B显著改善，VAS评分降幅为治疗前的≥50%～80%，持续3个月经周期以上；C部分改善，VAS评分降幅为治疗前的20%～50%，持续3个月经周期以上；D未缓解，VAS评分降幅≤治疗前的20%；E加重，VAS评分较治疗前升高。将A～C定义为有效，后D～E定义为无效。痛经复发的判定：治疗后3个月随访时为有效的患者，VAS评分在6、12、24个月随访时任一时点回复到治疗前80%以上水平者为复发。④不良反应及并发症：HIFU术后可能出现治疗区疼痛、腰骶部疼痛、腹股沟区疼痛、皮肤损伤、肠道损伤、发热、双下肢感觉运动功能异常、阴道流血流液等症状。GnRH-a用药后可能出现潮热、盗汗等围绝经症状及骨质疏松症状。放置LNS-IUS后可能出现节育环下移、脱落，月经淋漓不尽、点滴出血等症状。
(4)统计学处理。采用SPSS 17.0软件进行数据的统计学分析，数据采用
表示，经检验符合正态分布采用独立样本或配对样本t检验；计数资料的比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.HIFU消融情况：30例子宫腺肌病患者均行HIFU消融治疗，总辐照时间为371～ 2 800 s，平均为(937.2±502.9)s，治疗功率为400W，治疗强度为403.9～982.5 s/h，平均为(601.9±126.9)s/h，消融率为26.0～100.0%，平均为(74.5±20.9)%。30例患者一般资料及术中参数详见表1、表2。术中镇静镇痛效果满意，患者均可耐受治疗区及骶尾部疼痛，术中无呼吸抑制，术后无特殊不适或仅有轻度治疗区或骶尾部疼痛。
表1 患者一般资料
分类均值±标准差范围年龄(岁)40.7±5.5 31～50VAS评分(分)7.4±1.14～10妊娠次数(次)4.0±1.81～8术前子宫体体积(cm3)216.5±80.6 102.9～382.4宫腔深度(cm)9.2±1.06.4～11.0
表2 HIFU治疗子宫腺肌病术中参数
参数均值±标准差范围辐照时间(s)937.2±502.9371～2800辐照强度(s/h)601.9±126.9403.9～982.5平均消融率(%)74.5±20.926.0～100.0治疗功率(W)400400
2.HIFU术后辅助治疗观察及处理：所有患者HIFU术后均行GnRH-a治疗，注射GnRH-a数量为(3.2±0.5)支，注射第二支后均出现闭经，HIFU术前子宫体3条经线之和为(22.1±2.7) cm，宫腔深度为(9.2±1.0) cm，当子宫体3条经线之和≤15 cm时，放置LNS-IUS，并观察患者月经情况、有无更年期症状等。
28例患者在放置LNS-IUS后半年内均出现不规则阴道出血，2例出现闭经，所有患者GnRH-a治疗后均出现潮热、盗汗、性交疼痛等更年期症状，伴骨痛、四肢酸痛症状，停药后随着时间延长症状逐渐消失。1例于放置6月后出现节育环下移，在B超引导下将LNS-IUS推送至正常位置。另外，3例出现最大直径小于5cm的单侧卵巢单纯性囊肿。
3.痛经VAS评分比较及复发情况：HIFU+GnRH-a+LNS-IUS方案治疗后6、12、24月,疼痛评分显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)；HIFU+GnRH-a+LNS-IUS方案治疗后6、12、24月子宫体体积显著小于治疗前，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。30例患者随访至术后24个月，1例复发，9例出现闭经，1例术后24个月仍有点滴出血，15例经量明显减少，4例经量如常。
表3 H+G+L方案治疗子宫腺肌病患者不同时间痛经情况及子宫体体积大小比较
治疗前3月6月12月24月VAS评分(分)7.4±1.101.2±0.9∗ 1.0±0.9∗ 1.2±1.1∗子宫体体积(cm3)216.5±80.668.9±22.3#92.9±40.5#119.1±49.3#141.7±60.3#
注：与治疗前比较，*P<0.01，#P<0.01。
4.HIFU治疗后的不良反应及并发症：30例患者HIFU治疗后均出现下腹部疼痛不良反应，发生率100%，大多数表现为轻微疼痛，无需口服药物及其他处理，且术后3～5 d疼痛消失，少数患者术后2小时需口服布洛芬缓解疼痛；骶尾部疼痛4例，发生率为13.3%(4/30)，无需特殊处理；阴道少量流血流液3例，发生率为10.0%(3/30)，无需特殊处理。无皮肤损伤、肠道损伤及神经损伤等并发症发生。HIFU术中采用镇静镇痛麻醉，患者皆有不同程度的下腹部疼痛感，通过调整治疗强度患者均可耐受。
讨论
子宫腺肌病是一种育龄期女性常见而且难治的综合性疾病，主要表现为痛经进行性加重和(或)月经量增多、不孕等，是切除子宫的原因之一，15%～40%可合并子宫内膜异位症，处理起来非常棘手。多年来，子宫腺肌病的病因仍不明确，但存在多种高危因素，比如多次妊娠、分娩、宫腔操作、生殖道梗阻、高雌激素水平、原发性痛经、免疫因素、社会职业、环境因素等[3]。治疗方式多种多样，包括手术治疗(首选腹腔镜)、药物治疗(抗雌激素、孕激素，口服避孕药)、高强度聚焦超声消融治疗、子宫动脉栓塞术等[4]。虽然治疗方法繁多，但仍不能有效地控制疾病的复发，特别是当腺肌病合并子宫内膜异位症时，让患者痛不欲生。因此，在实际临床工作中以及向患者宣教子宫腺肌病的过程中重视高危因素并选择个体化的治疗方式，对疾病的发生以及防治有着重要作用。
目前，大多数腺肌病患者保留子宫愿望强烈，但缺乏满意的保守治疗方法。手术因无法明确病灶与正常组织之间的界限，无法彻底清除病灶且子宫创面大，不易重复治疗。另外，GnRH-a作为临床常用药，可缓解痛经症状并较快速地缩小子宫体积，但用药期间会产生潮热盗汗、骨质疏松、骨痛等低雌激素状态的相关副作用，故不能长期使用。文献报道，HIFU治疗对患者卵巢内分泌功能无不良影响，安全性高，并且可以有效缓解其围绝经期相关症状[5]，因此，可将二者相结合取长补短，避免因长期使用GnRH-a带来的围绝经期症状。HIFU是一种非侵入性消融治疗方法，利用超声的机械效应、热效应和空化效应，使异位的内膜组织凝固性坏死丧失功能，从而达到治疗目的。文献报道，HIFU治疗子宫腺肌病是安全、有效的[6]，且具有保留子宫、可重复性好等优势，但存在术后中、远期复发风险，与此同时，有少部分患者HIFU治疗后症状缓解仍不理想[7]。因此，HIFU治疗后提高治疗疗效的同时延长复发时间是临床工作中的重点。
本研究30例患者随访至24个月，复发1例，复发率为3.3%，与叶明珠等[2]文献报道采用H+G+M治疗24月后复发率3.2%(1/31)结果相当，且复发率明显低于H组、H+G组，表明HIFU+GnRH-a+LNS-IUS治疗方案可降低复发率，有效延长腺肌病复发时间。另外，本研究中随访24个月痛经VAS评分为(1.2±1.1)分，与许琳娜[8]等采用G+M治疗24月痛经VAS评分(1.1±1.1分)结果相当，但本文24月子宫体积(141.7±60.3 cm3)明显小于术前子宫体积(216.5±80.6 cm3，P<0.01)，而G+M治疗24月子宫体积为(390.1±23.9 cm3)大于术前子宫体积(370.1±24.9 cm3，P>0.05)，说明HIFU+GnRH-a+LNS-IUS、G+M治疗均可有效缓解痛经症状，但HIFU+GnRH-a+LNS-IUS方案对控制子宫体积较G+M更有优势，这可能与HIFU治疗使病灶凝固性坏死后逐渐吸收缩小有关，当腺肌病灶逐渐吸收缩小时子宫体积也随着病灶的缩小而缩小，故HIFU+GnRH-a+LNS-IUS方案节育环下移、甚至脱落的风险更低。本研究采用HIFU+GnRH-a+LNS-IUS保守治疗方式是基于GnRH-a对垂体-卵巢有抑制作用，产生降调抑制LH和FSH的释放，使机体处于低雌激素状态，起到药物性卵巢去势作用，因此GnRH-a可起到使腺肌病病灶逐渐萎缩、子宫体积明显缩小，并缓解痛经症状的作用[9]；当子宫体积恢复到较正常大小时，放置LNS-IUS，其内含52mg的左旋18-甲基炔诺孕酮(LNG)，可缓慢而稳定地释放低剂量的左炔诺孕酮(20μg/d)，局部作用于子宫内膜，抑制子宫内膜的增生，使子宫内膜细胞雌激素受体合成及表达受抑制，达到使内膜萎缩减少月经血量并控制痛经症状的目的，另外，放环期间出现月经稀发甚至闭经，可使内源性前列腺素Ⅰ2(PGⅠ2)和血栓素A2的产生减少，进一步痛经缓解[8]。与此同时，一次放置LNG-IUS可以持续作用5年，可避免长期使用GnRH-a带来的更年期症状、骨质疏松、骨痛、性交痛等低雌激素状态的相关副作用。另外，手术切除病灶与HIFU治疗多中心临床研究发现手术切除较HIFU术后性生活质量明显降低，包括性生活频次、性高潮、阴道润滑等，HIFU较手术切除对性生活质量影响更小[10]。多年来，我们对子宫腺肌病的认识仍不够深入，患者趋于年轻化，对治疗的要求越来越高，本研究采用HIFU+GnRH-a+LNS-IUS保守治疗方案，有效地提高了治疗疗效并延长了腺肌病HIFU术后复发时间，实现了对腺肌病的长期管理。
综上所述，HIFU+GnRH-a+LNS-IUS治疗子宫腺肌病是安全、有效的，且较单纯行HIFU治疗疗效好，降低了复发率，延长了复发时间，对要求保留子宫的患者是一种新的选择。然而，本文为回顾性研究，无对照组，样本量少，具有一定的局限性，需在今后的工作中通过随机对照研究不断积累和完善，为子宫腺肌病人性化、个体化治疗提供可靠的依据。
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