妊娠期甲状腺功能减退的流行及对妊娠期糖尿病影响的研究进展

妊娠期妇女处于应激状态，各激素水平均存在波动变化，其甲状腺功能易出现异常[1]。既往研究发现，妊娠期甲状腺功能减退与流产、死胎、早产、先兆子痫、产后甲状腺炎、胎儿远期神经精神发育不良等多种母婴不良结局的发生有关[2]。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)也是妊娠期最常见的并发症之一，可引起母婴的近期及远期不良结局[3]。近年来，妊娠期甲状腺功能减退的发病率呈上升趋势，其对GDM的影响也引起了广泛关注。本文就国内外有关妊娠期甲状腺功能减退的诊断标准、流行病学及其对GDM的影响等方面的研究进展作一综述，以便为妊娠期妇女甲状腺功能的合理监测控制以及GDM的防治提供科学依据。

一、妊娠期甲状腺功能减退的诊断标准

妊娠期甲状腺功能减退包括临床甲状腺功能减退(overt hypothyroidism，OH)和亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)。2011年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)发布了《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》，提出的OH和SCH的诊断标准得到了广泛采用[4]。该指南定义OH诊断标准为血清促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平高于2.5 mIU/L且血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)低于正常水平，或TSH水平高于10.0 mIU/L；SCH诊断标准为TSH在2.5～10.0 mIU/L，且FT4处于正常水平。2012年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中指出，OH诊断标准为TSH水平高于妊娠期参考值上限(P97.5)，且FT4低于妊娠期参考值下限(P2.5)；SCH诊断标准为TSH水平高于妊娠期参考值范围上限(P97.5)，而血清FT4在妊娠期参考值范围之内(P2.5～P97.5)[5]。鉴于不同地区、不同种族在孕期TSH和FT4的水平存在较大差异(见表1)，2017年美国甲状腺学会新版指南建议未来应建立适用于各地的指标参考值范围[1]。近年来，也有学者提出TSH>2.5 mIU/L作为妊娠期甲状腺功能异常的诊断标准过低，且并不能作为预测不良妊娠结局的最佳截断值，建议未来应根据对妊娠结局的提示意义来调整诊断标准[6]。

二、妊娠期甲状腺功能减退的流行现状

全球而言，孕妇SCH患病率约为3.5%～18%，OH患病率约为0.2%～0.6%[6]。2015年美国妇产科医师协会《妊娠甲状腺疾病指南》指出美国孕妇妊娠期OH流行率约为0.2%～1%，SCH患病率约2%～5%[7]。Akram等[8]筛查了瑞典1 298名妇女孕早期的甲状腺功能减退的流行情况，发现瑞典孕妇妊娠早期甲状腺功能减退(包括OH和SCH)的患病率为9.2%(诊断标准为TSH>2.5 mIU/L)。陈锦寒等[9]2016年在江苏省开展的横断面研究显示，246名孕8～38周妇女妊娠期甲状腺功能减退(包括OH和SCH)患病率为6.85%；该研究以试剂制造商提供的参考范围为诊断标准。罗嘉等[10]回顾性分析了2012—2016年湘西某三甲医院收治的4 165名孕4～38周妇女的临床资料，发现孕妇OH和SCH的患病率分别为1.5%和7.2%；该研究以中国指南为诊断标准，但未提及具体诊断数值。

既往各研究报道的妊娠期甲状腺功能减退患病率具有较大差异性，其原因可能与各研究所使用的诊断标准、调查孕周、孕妇自身碘营养状况不同有关[2，8]。Shan等[11] 2009年在中华医学会内分泌学分会支持下，在4 000名孕4～20周妇女中开展了一项基于10家医院的多中心横断面研究，该研究以各孕周120例健康孕妇的检测结果为标准，建立不同孕周的参考值范围，并以此为诊断标准判定OH(TSH升高，FT4降低)和SCH(TSH升高，FT4正常)。研究结果显示，中国孕妇妊娠前半期(孕4～20周)的OH和SCH的患病率分别为0.6%和5.4%，其中，妇女孕4周、8周、12周、16周、20周的OH患病率分别为1.01%、0.37%、0%、0.32%和0%，SCH患病率分别为4.6%、6.2%、4.7%、4.5%、6.0%。该研究还发现，当以普通人群(非孕妇)的参考值范围为诊断标准时，OH和SCH均会出现不同程度的漏诊(0.18%～3.21%)。此后尚未见最新的中国孕妇人群多中心研究报道，多为基于医院的单中心研究。建议未来可开展多中心流行病学调查，基于健康孕妇不同孕周的动态检测结果，并兼顾考虑对不良妊娠结局的预测效果，建立适宜中国孕妇人群的诊断标准。

三、妊娠期甲状腺功能减退对GDM的影响

近年来GDM的流行呈升高趋势，不同国家GDM患病率在<1.0%至28.0%之间[3]，中国GDM患病率约为13.0% [12]。GDM可增加早产、巨大儿、胎儿宫内发育异常等不良妊娠结局的发生风险，还可增加妇女远期发生2型糖尿病等疾病的风险[3,12]。了解妊娠期甲状腺功能减退对GDM的影响，有助于两种疾病的双重防控，促进母婴结局的改善。

1.临床甲减对GDM的影响：OH对母婴健康的影响已经比较明确，多数队列研究均发现OH可增加GDM的风险。Karakosta等[13]在纳入了1 170单胎孕妇的前瞻性母婴队列研究中发现，孕妇初次产检(孕10～17周)甲状腺功能减退组(以队列孕妇建立的TSH参考值范围，孕早期TSH>2.53 μIU/ml或孕中期TSH>2.73 μIU/ml为诊断标准)GDM发生风险是甲状腺功能正常组的1.7倍(95% CI 1.1～2.8)。景蓉等[14]2017年开展了一项回顾性队列研究，所有孕妇均于首次产检(<14周)筛查甲状腺功能(以美国甲状腺协会2011年指南为诊断标准)，发现1 865例OH孕妇的GDM 发生率(17.61%)明显高于正常孕妇(9.85%，P<0.05)。该研究还发现OH对GDM糖代谢及胰岛功能产生不良影响，OH合并GDM组孕妇的血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数水平均明显高于单纯GDM组(P<0.05)。陈晓琴[15]等在队列研究也发现妊娠早期甲状腺功能减退组的孕中期GDM发生率(54.5%)明显高于正常组(27.8%，P=0.006)。也有研究者发现二者可能相互影响，怀莹莹等[16]通过对南京某妇幼保健院300名孕妇的检查资料进行分析，发现OH合并GDM组孕妇的血糖、肌酐和胆固醇水平均高于单纯GDM组，且孕妇FT4水平也显著低于单纯甲减组(均有P<0.05)；分析认为甲状腺功能减退可加重GDM孕妇糖、脂代谢紊乱，而GDM可加重甲状腺功能减退程度，两者可能相互影响。

然而，也有少部分横断面及病例对照研究未发现二者之间的关联性。例如王莉华等[17]在重庆孕妇开展的小样本(265人)横断面研究发现，孕中期GDM患病率与TSH水平之间没有相关性。李萍等[18]对2 112例单胎孕妇开展的病例对照研究中，未发现GDM组(1.8%)与非GDM组孕早期临床甲减患病率(1.7%)的差异(P>0.05)。

2.亚临床甲减对GDM的影响:SCH甲状腺异常程度比OH轻，但其流行率显著高于OH，因此探讨SCH对妊娠结局的影响更具有公共卫生学意义，也是近年来的研究热点之一。但亚临床甲减对GDM的影响仍存在较多争议。Furukawa等[19]在日本孕妇中开展的回顾性队列发现，SCH孕妇(TSH 3.0～10.0 mIU/L，孕8～20周诊断)在孕24～28周的GDM发病率(6%)明显高于甲状腺功能正常组(0.3%，P<0.01)，而两组发生其他不良妊娠结局(流产、早产、妊娠期高血压疾病)则均无差异。然而，还有研究报道SCH可能改善GDM孕妇的血糖水平。陈国新等[20]回顾性分析了广东省某医院2015—2016年产检的100例GDM孕妇，发现SCH组孕妇血糖水平(空腹血糖、餐后两小时血糖、糖化血红蛋白)均低于正常组，且两组仅糖化血红蛋白差异有统计学意义。但该研究并未介绍SCH诊断孕周以及血糖检测时点，其诊断标准则依据罗氏E601电化学发光检测仪厂家提供的说明书，并未采用适宜孕妇的诊断标准。在2019年发表的一项meta分析中，研究者汇总了的11项队列研究结果(包括56 055名孕妇)，发现甲状腺抗体阳性的SCH患者发生GDM的风险明显高于正常孕妇(OR=3.22，95%CI:1.72～6.03)[21]。值得注意的是，在纳入的11项队列研究中，尽管GDM的诊断孕周均为24～28周，但仍有3项研究未提及SCH检测孕周，1项研究SCH检测孕周为13～26周，其余7项研究的SCH检测孕周在20周之前。由于既往部分探讨研究SCH与GDM关联的研究中并未提及SCH的检测孕周，孕妇SCH与GDM发生的时间先后顺序未知，一定程度影响了其因果关联推断的证据强度。未来有必要在严格设计的前瞻性队列研究中，进一步探索SCH对GDM发生及其血糖水平的影响。

目前对于亚甲减孕妇是否应该进行甲状腺激素激素替代治疗以改善妊娠结局结论存在争议，各国指南也并未对此做出推荐。孙小燕等[22]报道，SCH未治疗孕妇的GDM患病率(29.1%)高于甲状腺功能正常组(15.2%)(P<0.05)，SCH治疗组孕妇与甲状腺功能正常组的GDM发生率差异无统计学意义(P>0.05)，提示SCH治疗有助于减少GDM发生风险。但Maraka等[23]在一项回顾性队列研究中纳入5405例SCH孕妇(定义为TSH 2.5～10.0 mIU/L)发现，未治疗组与治疗组相比，两组发生GDM及其他妊娠相关的不良妊娠结局的风险差异无统计学意义。有学者认为，激素替代治疗对妊娠结局改善效果有限可能与SCH诊断时间较晚，开始治疗时(多为孕早期后期或孕中晚期)已错过婴儿组织器官分化发育最佳时期等原因有关[6]。

3.妊娠期甲状腺功能减退对GDM影响的可能机制：目前有关妊娠期甲状腺功能减退对GDM产生影响的机制研究结论仍不明确。多数学者认为妊娠期甲状腺功能减退导致的胰岛素抵抗可能是其增加GDM风险的主要机制[21]。体外和体内实验也发现，妊娠期甲状腺功能减退导致胰岛素抵抗可能与过量的葡萄糖-脂肪酸循环引起的外周胰岛素反应性减少，削弱了胰岛素增加胰岛素敏感组织的血流速率的能力有关[24]。GDM影响也可能与遗传基因的作用有关。有研究发现MTNR1B是GDM相关的基因之一[25]，该基因也与2型糖尿病的发生有关[26]。MTNR1B编码蛋白对胰岛 β 细胞的功能或发育较为重要，而MTNR1B 的单核苷酸多态性(SNPs)也与葡萄糖耐受不良、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎有关[27-28]，因此遗传基因可能在甲状腺疾病与GDM发病的影响中发挥一定作用。还有研究表明，60%～80%的SCH与抗甲状腺过氧化物酶抗体相关，甲状腺自身抗体的存在会增加炎性因子，诱发胰岛素抵抗，也可能是其增加GDM风险的机制之一[29]。目前，有关妊娠期甲状腺功能减退对GDM影响的基础机制仍不深入，未来仍有待进一步研究。

四、总结与展望

妊娠期亚临床甲减流行率明显高于临床甲减。建议未来可开展多中心流行病学调查，基于健康孕妇不同孕周的动态检测结果，以建立适宜中国孕妇人群的诊断标准。妊娠期甲状腺功能减退与妊娠期糖尿病的关联日益受到关注，其中OH对GDM的影响已经比较明确，队列研究发现OH可增加GDM的风险，但SCH对GDM的影响仍存在较多争议。建议未来在因果论证强度较高的前瞻性队列中开展SCH对妊娠糖尿病影响的研究及相关基础机制研究，以期为育龄期妇女甲状腺功能的合理控制及妊娠糖尿病的有效防治提供更多证据。

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