·综述·
癫疒间是由多种原因导致的大脑神经元受损引起异常放电，从而出现反复发作性脑功能障碍的疾病。儿童因神经系统发育不成熟，发病率较高[1]。临床表现为肌肉抽搐、意识障碍等神经症状，并且因频繁的抽搐发作，很大一部分患儿留有不同程度的神经系统损伤，导致智力低下及行为发育落后[2]。近年来，虽然应用迷走神经刺激术、癫疒间病灶手术切除术等方法治疗癫疒间的疗效得到认可[3-4]，但药物治疗仍占据主要地位。丙戊酸钠是治疗癫疒间的一线药物，应用范围广泛，特别是对癫疒间失神发作和全身性强直阵痉挛发作效果更好[5]。但丙戊酸钠治疗指数低、个体吸收及代谢差异大，不良反应也较多，高氨血症是其中比较少见但又可致命的一种，发病率约为16.0%～52.0%，大多不伴肝功能损伤，早期治疗其所致的损伤是可逆的[6-7]。
血氨是机体内一种正常的代谢产物，在机体内代谢时经过精细的调节含量极低[8]，主要的来源有消化道、肾脏及自身蛋白质的分解三个方面。在消化道，从食物、肠道分泌物等方面产生的氨基酸占一大部分,其他的主要来自脲酶产生菌对尿素的细菌降解尿素[9]。氨主要通过在肝脏转化为尿素或通过在骨骼肌、肝脏和大脑等组织中合成谷氨酰胺从血浆中除去，只有极少量的氨通过呼吸道排出[10]。在脑内，嘌呤核苷酸循环通过分解一磷酸腺苷(AMP)产生氨，这可能是脑内产生氨重要来源[9]，氨进入星形胶质细胞与谷氨酰胺酶结合，形成谷氨酰胺，通过星形胶质细胞表达的钠偶联氨基酸转运体转运到细胞外，然后通过SNAT(SNAT1，2)、SLC38A7等神经元，将谷氨酰胺导入谷氨酸能神经元，并水解成谷氨酸和氨发挥作用[11]。血氨具有神经毒性，进入脑细胞后，可抑制线粒体呼吸链使大脑细胞能量供应降低，乳酸增多，还可以刺激谷氨酰胺酶使其活性增加，从而导致星形胶质细胞内谷氨酰胺的合成增加，最终使细胞内渗透压增高，细胞外水分进入细胞内引起星形胶质细胞肿胀，引起脑水肿和颅内高压，抑制患者脑功能[12]。有实验数据表明，在体外星形胶质细胞内水肿可在6 h内迅速发生[13]。据国外文献报道，氨可以引起脑部小动脉流速增加，并且使血管周围腺苷浓度也显著增加，但具体机制尚不清楚[14]。线粒体通透性增加，诱导ROS的产生，产生大量氧自由基，形成氧化应激损伤脑细胞和导致能量代谢紊乱[15]。氨进入细胞合成谷氨酸，在谷氨酸脱羧酶的作用下生成抑制性神经递质GABA，产生神经抑制效应[16]。
丙戊酸钠是通过抑制γ-氨基丁酸转化酶及丁醛酸脱氢酶的活性，活化谷氨酸脱氢酶，从而增强抑制性神经递质γ-氨基丁酸的合成并减少其降解，降低神经元兴奋性产生抗癫疒间的作用[17-18]。丙戊酸钠致使血氨升高的机制尚不清楚，据目前报道，在肾脏，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下产生氨并生成谷氨酸进行代谢，VPA可以促进谷氨酰胺穿过线粒体膜的过程，刺激谷氨酰胺酶的活性，使氨的产生增加；有文献报道VPA可以影响丙氨酸转氨酶的活性，使血氨产生增加，具体机制尚不清楚[19]。在肝脏，丙戊酸能抑制N-乙酰谷氨酸的活性，N-乙酰谷氨酸是鸟氨酸循环中氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ激活酶，使尿素的合成减少，血氨增多[20]；4-en-VPA 是丙戊酸的代谢产物，可与乙酰辅酶A结合形成丙戊酸辅酶A(VP-Co A)，使乙酰谷氨酸合成下降，致使氨基甲酰磷酸合成酶I的活性降低，且具有肝毒性，从而导致血氨升高[21]。此外，肉毒碱是一种广泛存在于肉类及豆制品的营养素，能使丙戊酸钠在代谢时，由ω-氧化向β-氧化过程转化，当其浓度降低时，可影响尿素循环从而导致血氨升高[22]。影响肉毒碱浓度的因素主要有以下几个方面：(1)肉毒碱相关性先天性免疫缺陷病，如尿素循环遗传障碍；(2)各种肝肾疾病(如肝硬化、肾功能不全、尿毒症，肝功能衰竭等)或者是各种胃肠道疾病导致的营养不良及吸收障碍；(3)各种高代谢状态，如创伤、恶性肿瘤、甲亢；(4)各种药物的影响，如化疗药、联用其他癫疒间药、抗生素等药物都可影响肝肾代谢，继而使肉毒碱浓度降低。
在不同阶段，高氨血症的临床症状表现不同。新生儿期多在进乳时出现症状，可表现为拒食、呕吐、呼吸急促、嗜睡并很快进入深昏迷，常伴有惊厥发作，查体患儿可有肝脏肿大、肌张力异常。儿童时期患儿症状多较轻，呈间歇性发作，急性高氨血症可出现厌食、头痛、呕吐等症状，可有神经精神症状如共济失调、神志模糊、焦虑、易激惹和攻击性行为等。慢性高氨血症主要表现为进行性脑变性症状，可有体格发育不良及智能低下。
一旦发现血氨升高，应立即开始治疗，首先立即停用或减量丙戊酸钠，加用其他对肝肾代谢影响小的药物，防止突然停药所致抽搐或者癫疒间持续状态的发生。用碳水化合物和脂质作为能量来源，减少蛋白质的摄入，但应避免必需氨基酸缺乏，因其可以增加内源性蛋白质分解代谢。从长远来看，高氨血症的患者建议长期改变饮食结构，避免脱水、禁食、各种应激情况等发生。一般通过停药或者减量、调整饮食后，血氨可在较短时间内降至正常。其次是可以考虑药物治疗，乳果糖进入大肠后被细菌分解为乳酸和乙酸，不但可以刺激肠道蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，而且可使肠道内环境酸化，氨在酸性环境下可转化为不能吸收的铵离子从肠道排出[23]。门冬氨酸鸟氨酸是临床常用的降氨药物，其中鸟氨酸可以激活尿素合成过程中的关键酶鸟氨酸氨基甲酰转移酶和氨基甲酰酸合成酶的活性，门冬氨酸可以促进血氨合成谷氨酰胺、谷胱甘肽等物质，从而使血氨降低[24]。精氨酸可参与鸟氨酸循环促进尿素生成，加速血氨的转化。因丙戊酸钠可降低肉毒碱的水平，补充肉毒碱，对治疗VHE也是有效的[25]。必要时可给予患儿血液透析治疗降低血氨。
在工作中，一定要熟悉所用药物的不良反应，针对口服丙戊酸钠的癫疒间患者，因高氨血症的临床表现不明显，且与患儿本身疾病症状较难鉴别，所以患者一旦出现精神神经方面的症状，如进行性意识障碍、癫疒间发作频率及持续时间增加、不明原因的认知或行为异常时，一定要警惕脑病的发生，及时查患者的血氨水平，并且检验血常规、尿素、肌酐、血糖、血脂、血清蛋白质、胸片、颅脑CT等以排除其他疾病引起的高氨血症，给予患者及时的处置和治疗。
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