·综述·
Angelman综合征(angelman syndrome，AS)最早在1965年由英国儿科医生Harry Angelman报道，该病后来以他的名字命名；临床表现包括小头畸形、巨大下颌、张口吐舌、频繁大笑、癫疒间、睡眠周期紊乱、肌张力低下、共济失调等。随着近些年来诊疗技术的进步，生活水平及家长重视程度的提升，发病率逐年增高，发病率约为1/12 000～1/20 000[1-2]。2006年Williams等[3]学者发表了AS诊断标准。然而，因其与许多其他病因不明疾病(Prader Willi综合征、Pitt-hopkins综合征、Rett综合征、Christianson综合征等)存在表型重叠，临床上易误诊，延误病情最佳治疗时机。本文总结了近几年AS病因、机制及治疗等方面的相关进展，旨在为该病的后续研究及靶向治疗提供依据。
AS主要包括以下四种类型：(1)母源性染色体15q11-13缺失或表达异常(70～80%)；(2)母源性UBE3A基因突变(10～20%)；(3)父源性单亲二倍体(uniparental disomy，UPD)(3～5%)；(4)印迹基因缺陷(3～5%)[1-2]。该病与UBE3A基因缺失或复制障碍相关，UBE3A基因也叫人类腺病毒E6相关蛋白(human papillo mavinus E6-associated protein，E6-AP)基因，定位于染色体15q11.2-q13.3，至少含有16个外显子及内含子。UBE3A编码泛素蛋白连接酶(ubiquitin protein ligase，E3)，通过泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system，UPS)对特定的细胞内蛋白进行多泛素化降解。E3与蛋白酶体的大部分成分相互作用[4-5],AS相关突变体直接泛素化了S5a蛋白酶体亚基，最终抑制了蛋白酶体的蛋白水解活性[6]。表明UBE3A参与调节蛋白酶体的活性，为以后相关机制的研究提供了证据。
虽然AS的遗传病因已被阐明，但在细胞水平上对其发病机制的研究报道仍较少，目前存在以下几种通路。
1.PTPA-PP2A通路：在神经系统中，蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A ，PP2A)对神经元的生长分化、细胞骨架的组装、树突棘的形态和突触的可塑性至关重要[7]。PP2A的激活剂磷酸酪氨酸磷酸酶活化剂(phosphotyrosyl phosphatase activator,PTPA)是UBE3A的泛素连接酶底物，UBE3A通过泛素化其激活剂PTPA来调控PP2A的活性。在AS小鼠模型中，母体UBE3A的缺失导致PTPA水平和PP2A活性显著增加，过量的PTPA导致了树突棘成熟缺陷，PP2A抑制剂LB-100可以减轻树突棘形态和突触传递的缺陷，并改善行为表型[8]。 因此，推断UBE3A-PTPA-PP2A通路的失调可能导致了UBE3A相关的神经发育障碍。
2.mTOR信号通路：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一个289kDa的丝/苏氨酸蛋白激酶，包含两个核蛋白mTOR1和mTOR2，参与调节基因翻译、细胞生长、代谢、凋亡，目前已被证实与多种神经系统疾病有关，如Leigh综合征、MELAS综合征、结节性硬化症、脆性X综合征[9-10]。Sun等学者发现在AS小鼠的小脑浦肯野神经元中，mTORC1活性增加，其下游靶蛋白S6蛋白激酶(ribosomal protein S6 kinase,polypeptide 1，S6K1)磷酸化水平升高，mTORC2活性降低，导致小鼠肌动蛋白聚合、突触可塑性损伤，极大地损害了AS小鼠的认知、学习能力；而通过使用mTORC1/S6K1抑制剂或mTORC2激活剂均可显著改善这些损伤[11-12]，与Thomanetz等[13]的报道相一致。
3.miRNA-708下调作用：微小RNA(microRNA)是小的非编码类内源性RNA(长度18-23个核苷酸)，参与许多生物过程，如信号转导，细胞增殖、分化、凋亡和应激反应，miRNA在神经生长、神经元成熟和突触可塑性的调节中均发挥了重要作用[14]。Vatsa等[15]发现miRNA-708是AS小鼠脑中失调的miRNA之一，miR-708靶向神经元抑制素(neuronatin，Nnat)引起细胞内Ca2 +减少,抑制miR-708或Nnat的异位表达增加Thr286处CaMKIIα的细胞内Ca2+和磷酸化水平。与年龄匹配的野生型小鼠对比，在胚胎期、生后早期以及成年期的 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神经元中，AS小鼠的各种脑区域中的Nnat水平显著增加。miR-708/Nnat介导的钙信号通路可能与AS的行为缺陷有关。
AS至今尚无治愈手段,目前临床上AS的主要治疗在于对症支持治疗，近些年在控制癫疒间发作、改善睡眠和分子靶向治疗方面均取得了重大进展。
1.抗癫疒间治疗：80%～95%的AS患者都会出现癫疒间发作，其中75%的患者发病年龄小于3岁，50%以上的患者有多种癫疒间发作类型，与基因缺失量小的患者相比，缺失量较大的患者癫疒间发作更频繁，更易致残，行为方面的问题也更严重[16]。目前AS中应用最广泛的抗癫疒间药物是丙戊酸、氯硝西泮，其次有左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯和氯巴赞等[17]，但治疗效果尚缺乏确切报道。此外，生酮饮食(ketogenic diet，KD)[18]和低血糖指数治疗(low glycemic index treatment，LGIT)[19]最近被证实可以有效地控制AS患者的癫疒间发作，且副作用小，成为抗癫疒间药物的极佳替代或补充治疗方式。
2.改善睡眠：几乎所有的AS患者存在睡眠问题，主要表现在睡眠-觉醒周期异常、昼夜睡眠节律障碍和睡眠需求减少。癫疒间发作的严重程度与睡眠障碍呈正相关，但具体原因不清。一项关于AS患者昼夜节律和睡眠特征的试验发现，AS患者体内褪黑素水平明显降低，通过外源性补充褪黑素可以有效延长睡眠时间，减少睡眠延迟[20]。行为干预的具体方法包括建立睡前常规、消退、有节律唤醒、睡眠节律管等。通过药物治疗和行为干预，大多数患儿睡眠问题可以得到改善。
3.分子靶向治疗：通常正常人体内继承父母双方的UBE3A基因，母源性UBE3A基因表达活跃而父源性UBE3A基因沉睡。Huang等[21]研究者经过大量的筛选试验发现，拓扑异构酶抑制剂可以有效地激活父源性UBE3A基因。最近的研究发现早期恢复UBE3A基因可以有效改善AS小鼠的癫疒间、焦虑、刻板行为，而成年期认知能力和行为表型几乎不能改变[22-23]，因此，早期恢复UBE3A基因可以预防或挽救多种表型。UBE3A缺陷导致GABA受体通路功能障碍，GABA受体激动剂牛磺酸，可以增强GABA的抑制神经传递作用，恢复运动和认知缺陷[24]。此外，研究发现二甲胺四环素可以通过调节基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的活性来改变树突状棘结构，恢复AS小鼠的突触可塑性，改善空间记忆[25]。但同时也有类似试验结果显示二甲胺四环素对AS患者没有明显的改善作用[26]，二甲胺四环素是否有效尚需进一步论证。
综上所述，AS的发病涉及因素众多，对该病的发病机制知之甚少，分子靶向治疗可以从根本上治疗该病，但仍需临床进一步的研究，早期诊断、早期治疗可以改善患者的生存质量，减轻家庭的负担。
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