表1 3例新生儿PWS的一般临床表现资料分析
序号性别确诊年龄肌张力低下吸吮无力皮肤色素减退外生殖器发育不全肥胖特殊面容氧依赖1男1月++++-++2男1月++++-++3女2月++++--+
注：+：阳性；-：阴性
·妇儿临床·
Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome，PWS)又称为肌张力低下-智能障碍-性腺发育滞后-肥胖综合征，由学者Prader Cabbant 和Willi 于1956 年首次报道并命名，其主要临床特征包括：新生儿期肌张力低下、发育迟缓、身材矮小、行为异常、童年期开始肥胖、下丘脑性性发育不良及特征性外貌[1-2]。人类父源15 号染色体q11-13 区域的缺失是导致该病发生的原因之一[3]。国内近几年陆续有关于本病的报道，但多为学龄期及青春期儿童，关于小婴儿，尤其是新生儿的报道很少[4]。年龄越小症状越不典型，如喂养困难、肌张力低下均非本病特有症状，也可见于严重感染、新生儿缺氧缺血性脑病、先天性肌病、婴儿型脊肌萎缩症等，因此新生儿期PWS不易诊断，确诊仍需依赖于分子生物学手段[5]。现将昆明市儿童医院新生儿科确诊为PWS 的3例病例进行总结，以提高临床医生对本病在新生儿期的认识，减少漏诊和误诊率。
对象和方法
1. 研究对象：2018年9月—2019年3月昆明市儿童医院新生儿科收治的确诊为PWS 新生儿共3例。
病例1：男,生后3天，因皮肤黄染收住院。该患儿为第2胎第2产，孕40+4周，顺产出生，出生体重2.7 kg，身长50 cm，无羊水污染及窒息抢救病史，Apgar评分正常。患儿父亲32岁，母亲29岁，有一同胞姐姐，8岁半，身体健康。父母非近亲婚配，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物。入院后次日即发现患儿吸吮无力、少哭少动、肌张力低下表现。同时患儿存在特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)、肤色白皙、隐睾。
病例2：男，生后4天，因青紫、反应差入院。该患儿为第1胎第1产，孕40+4周，因胎儿宫内窘迫剖宫产出生，出生体重2.82 kg，身长50 cm，羊水Ⅱ°污染，无窒息抢救病史，Apgar评分正常。患儿父亲28岁，母亲20岁。父母非近亲婚配，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物。生后即发现患儿青紫、反应差、肌张力低下，开奶后即发现存在吸吮无力表现。入院时查体即发现患儿存在特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)、肤色白皙、隐睾。
病例3：女，生后21天，因反应差、吃奶差入院。该患儿为第1胎第1产，孕40+3周，顺产出生，出生体重2.62 kg，身长50 cm，无羊水污染及窒息抢救病史，Apgar评分正常。患儿父亲28岁，母亲25岁。父母非近亲婚配，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物。患儿母亲产检时行无创DNA检测即发现胎儿15号染色体片段缺如。生后即发现患儿哭声微弱、反应差、吃奶差，同时存在青紫情况。入院时查体即发现患儿特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)不典型，但仍可见肤色白皙、大阴唇发育不全(大阴唇不能遮盖小阴唇)。
2. 方法：回顾性总结和分析3例患儿反应低下(包括肌张力低下、少哭、少动、吸吮无力、青紫等)、伴或不伴性腺发育不良、特征性面容(前额突出、窄脸、杏仁眼、小嘴薄上唇、嘴角向下)临床表现；同时收集其住院期间完成的头颅MRI、脑电图、心脏彩超、血常规、血培养、甲状腺功能、脑脊液常规+生化、血/ 尿遗传代谢筛查、全外显子基因分析和/或甲基化检测(标本送北京麦基诺基因公司完成检测)的结果。
1. 病史特点：3例患儿均为足月出生，其中2例为顺产，1例为剖宫产，出生体重及身长正常，母亲均为适龄育龄期妇女，母亲既往及孕期健康状况良好，未服用药物，父母非近亲婚配，出生时均无窒息抢救病史，Apgar评分正常。病例1有一同胞姐姐，身体健康；病例2、3均为第1胎第1产。病例2、3均为出生后即有该病典型临床表现，均由产院转诊我院，其中病例2产院儿科医生未考虑到该病可能，初步诊断为脓毒血症，给予抗生素治疗无效后转入。病例3产院儿科医生已考虑该病，但因患儿呼吸不稳定，曾给予NCPAP辅助通气治疗2周，待呼吸稳定后转入。病例1出生时因临床表现不典型，未被产科医生识别存在异常，后因黄疸入院，入院后我科医生发现其典型临床表现后拟诊为该病。
2. 临床表现：3例患儿临床表现典型，均有肌张力低下、吸吮无力、外生殖器发育不全、皮肤色素减退；2 例患儿表现出特殊面容(66.67%)；3例患儿均有不同程度的氧依赖，住院期间吸氧时间分别为10、9、11天，均未给予无创及有创呼吸支持，但3例患儿出院时均由家属自备家庭吸氧设备出院，出院后电话随访3例患儿仍需间断低流量吸氧。临床表现资料分析结果见表1。
3.辅助检查结果：3例患儿头颅MRI、脑电图、心脏彩超、血常规、血培养、甲状腺功能、脑脊液常规+生化、血/ 尿遗传代谢筛查结果均为阴性。
4.分子生物学检查结果：3例患儿血样均送检北京麦基诺检验所，病例1、3行全外显子基因分析和甲基化检测，病例2因经济原因仅送检甲基化检测。结果见图1-5。
表1 3例新生儿PWS的一般临床表现资料分析
序号性别确诊年龄肌张力低下吸吮无力皮肤色素减退外生殖器发育不全肥胖特殊面容氧依赖1男1月++++-++2男1月++++-++3女2月++++--+
注：+：阳性；-：阴性
图1 病例1的患儿全外显子基因报告 病例1样本检测到chr15:23810909-28544682区域杂合缺失，目前染色体多态性数据库不覆盖该区域，Decipher致病数据库中已有致病报道。dbvar病例数据库已有该区域缺失的病例报道(病历号：nsv491525|区域:chr15:23758390-28557186|pathogenic|病例临床表型：Angelman综合征；Prader-Willi综合征)。该变异为致病性变异。
图2 病例1甲基化检测报告
图3 病例2甲基化检测报告
图4 病例3全外显子基因报告 病例3样本chr15:23605847-28544704区域疑似杂合缺失，为致病性变异。目前染色体多态性数据库不覆盖该区域，Decipher致病数据库中已有该区域缺失的报道：Prader-Willi Syndrome (Type 2)；Angelman syndrome (Type 2)；dbvar病例数据库已有该区域缺失的病例报道(病历号：nsv931139|区域:chr4:161678851-191012562|pathogenic|病例临床表型：癫痫发作；全面发育迟缓；反复感染；语言发育迟缓；癫痫发作；全面发育迟缓)。
图5 病例3甲基化检测报告 3例样本15q11-13 区域基因杂合缺失，甲基化检测异常，支持受检人为 PWS(缺失型)。
Prader-Willi 综合征(PWS)是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂(位置15q11-q13)异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。
吴晓燕[6]的报道中指出，PWS患儿在胚胎时期即可表现为胎动减少、胎位异常(如臀位)、导致难产及剖宫产。尽管多数患儿足月娩出，身长和体重正常，但由于喂养困难导致生长缓慢，生长曲线低于第3百分位。在新生儿早期，PWS表现为显著的中枢性肌张力减低、自主运动减少和哭声弱，性腺发育不良很常见，80%～90%男婴有隐睾症。本文中的3例患儿中2例为顺产，1例为剖宫产，患儿母亲均未提供有胎动异常、胎位异常及难产病史。本文的3例病例中，出生体重和身长均在正常范围，存在吸吮力弱、喂养困难情况，病例1住院期间曾予鼻饲喂养2周后尝试改为经口喂养，随访至生后30 d时体重仍为2.7kg，生长曲线低于第3百分位；病例2住院期间一直予鼻饲喂养，生后2周家长签字自动出院后失访，出院体重2.7 kg，生长曲线低于第3百分位；病例3院期间一直予鼻饲喂养，随访至生后32 d时体重为2.8 kg，生长曲线低于第3百分位。同时3例患儿与报道相同，存在性腺发育不良情况。病例1经阴囊B超证实为双侧隐睾；病例2经B超证实为一侧隐睾、一侧睾丸缺如；病例3系大阴唇发育不全，不能遮盖小阴唇。
本文3例患儿均在新生儿期出现症状，其共同特点为喂养困难、少哭少动、肌张力低下、外生殖器发育不良，两例患儿存在典型特殊面容(包括长头、窄前额、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)。病例1生后3 d系因黄疸就诊，患儿家属及门诊医师均未考虑该病，住院后才发现其有吸吮差、哭声弱、四肢活动少、面容和生殖器异常，因而考虑本病。病例2在生后即出现相应症状，但因产院儿科医师对本病的认识不足，一度考虑为严重感染，曾给予两联抗生素治疗，后因觉治疗效果不佳转诊本院，住院后本科医生注意到其肤色白皙、肌张力低下、少哭少动、特殊面容、外生殖器发育不良，因而考虑本病。病例3其母孕期产检时即发现胎儿15号染色体存在异常，故而考虑本病，呼吸稳定后转入本院明确诊断。
这3个病例提示，对于生后具有肌张力低下、喂养困难、皮肤白皙、体重增长不理想、停氧困难、存在特殊面容及外生殖器发育不良的新生儿需要高度怀疑本病。国外一项研究发现，在65例0～2岁有肌张力低下但染色体核型正常的婴幼儿中，通过染色体微缺失或单亲二倍体分析，确诊了7例(10.7%)PWS[7]，提示PWS在肌张力低下患儿中检出率较高。本文中的病例1和3均完善了全医学外显子基因分析及甲基化检测，病例2因家庭经济原因仅完善了甲基化检测，结果均提示为PWS(缺失型)。如患儿家庭经济情况受限，可建议先完善甲基化检测进行筛查，结果仍有诊断意义。
总结3例PWS治疗方案，均为对症治疗，无特效治疗方法。本病预后不良，新生儿期要注意加强护理，建议家属在出院前到医院参与学习护理，包括短期鼻饲喂养、口腔训练、家庭氧疗等，后期积极内分泌科随诊，进一步控制肥胖药物治疗等。
1 詹实娜,何玺玉,王春枝,等.新生儿Prader-Willi 综合征13 例临床表型分析.中国循证儿科杂志,2012,7:200-204.
2 车宁,李绚,周忠蜀,等.1例新生儿Prader-Willi 综合征及文献复习.中日友好医院学报，2012,26(4):224-225.
3 李宇丹,黄玉春.新生儿Prader-Willi 综合征一例.中国综合临床,2014,30:102-104.
4 刘虎，钟家蓉.新生儿Prader-Willi 综合征5 例临床报道.中外女性健康研究，2015,10：198-199.
5 李洋洋,姜毅,侯新琳，等.Prader—Willi综合征三例报道暨文献复习.中国新生儿科杂志，2015，30：352-354.
6 吴晓燕,邱正庆.新生儿肌张力低下的遗传学研究.中国新生儿科杂志,2010,25：188-190.
7 Tuysuz B，Kartal N，Erener-Ercan T，et al.Prevalence of Prader—Willi syndrome among infants witll hypotonia．J Pediatr．2014，164：1064—1067.