·综述·
复发性流产( recurrent spontaneous abortion，RSA)是指与同一性伴侣在妊娠前20周连续发生3次及以上的自然流产，流行病学调查显示其在全球育龄期女性中发生率约为1%～5%[1]，是困扰全球的生殖难题。多次的流产不仅给患者带来极大的精神压力，同时也加重了部分家庭的经济负担。然而，导致复发性流产的原因又错综复杂，目前国内外研究较多的各种致病因素包括：遗传因素、生殖免疫因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素以及环境因素等。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)作为一种复杂的代谢紊乱症候群，其病理生理学基础为人体的蛋白质、脂肪和碳水化合物代谢异常，主要的临床表现为肥胖、糖尿病及高血压等。随着当代社会的发展和人们生活水平的提高，近年来代谢综合征的发生率有显著上升的趋势，2007—2008年中国11省份流行病学调查显示MS成人标化患病率为18.7%，其中女性为22.5%；2018年推算中国育龄妇女现有7 875万MS患者，女性卵泡的发育、受精卵的着床以及胚胎的发育与母体代谢内环境都密切相关[2]。在这样的疾病背景下人们逐渐认识到了代谢综合征对女性生殖功能的重大影响。在2010年国内研究者提出了妊娠期代谢综合征(gestational metabolic syndrome，GMS)的概念[2]，将代谢综合征和妊娠疾病相关联，这也着预示未来有可能掀起一股研究热潮。然而由于代谢性疾病的复杂性以及机体对妊娠过程调节的精细性，使得人们对于代谢异常导致的流产机制仍处于探索阶段。本文将代谢综合征中胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症状态、血栓前状态等与复发性流产的病理机制研究综述如下，以期为今后更深入的研究提供方向。
胰岛素抵抗、肥胖和血栓前状态是代谢综合征的主要病理生理学基础，也是导致复发性流产的重要因素。
1.胰岛素抵抗：代谢综合征的主要病理表现是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。胰岛素抵抗伴随的高胰岛素血症可直接影响子宫内膜的蜕膜化过程进而导致流产的发生。蜕膜的紧密协调转化对于胚胎着床和胚胎发育至关重要，蜕膜化的主要作用是保护母胎界面免受氧化应激，局部抑制母体免疫反应，以及控制绒毛外滋养细胞的迁移和侵袭[3]。最新的研究发现，促动力蛋白-1 (prokineticin-1，PROK1)在人子宫内膜中一直存在于整个月经周期的间质、腺上皮细胞和内皮细胞中，PROK1是子宫蜕膜必不可少的基因[4]，妊娠早期持续的PROK1水平会导致小鼠胎盘组织和功能缺陷，增加缺氧，限制滋养细胞向母体蜕膜的迁移和侵袭[5]。Ujvari D等研究首次表明高胰岛素血症可能在与低氧有关的妊娠并发症(如流产和先兆子痫)背后的机制中发挥致病作用，并通过实验证明胰岛素通过磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphatidylinositol -3- kinase，PI3K)信号通路诱导子宫内膜间质细胞蜕膜过程中PROK1的调控；胰岛素以剂量依赖性的方式增强了人子宫内膜间质细胞去钙化过程中的这种上调作用，高胰岛素血症可增加蜕膜PROK1的表达，这可能导致在妊娠的前三个月外滋养细胞的侵袭受损，促使流产的发生[6]。叉头O家族蛋白1(Forkhead-O1，FOXO1)是人类子宫内膜间质细胞蜕膜过程中最早的诱导转录因子之一[7]，Ujvari等实验证实胰岛素对已验证的FOXO1靶基因具有显著的剂量依赖性抑制作用，高胰岛素血症可导致大量FOXO1调控基因的失调，而FOXO1调控基因的失调可导致胚胎发育障碍和生殖功能障碍[8]。蜕膜过程的特征是多种表型标志物的表达，胰岛素可通过不同通路直接改变某些蜕膜标志物等基因的表达，促使蜕膜发育不良从而不能维持正常的妊娠，关于胰岛素对子宫内膜容受性的影响知之甚少，应增强胰岛素对内分泌功能作用的认知的重要性，避免妊娠并发症的发生。
2.肥胖：肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。根据《中国肥胖和2型糖尿病外科治疗指南》(2014) 中指出，在中国25≤BMI (Body Mass Index，体重指数)<27.5 kg/m2为超重，BMI≥27.5 kg/m2 为肥胖。肥胖不仅是许多慢性疾病的危险因素，同时也极大的影响女性生殖健康，肥胖导致复发性流产的机制早有研究，目前主要集中在炎症、卵子细胞发育不良和脂肪因子异常等方面。
(1)慢性炎症状态：肥胖表现为一种慢性炎症状态，脂肪细胞中含有大量的炎性因子，脂肪细胞的过度肥大可促使细胞破裂，加剧炎症反应。高血糖也能促进脂肪细胞产生大量活性氧，导致脂源性炎症因子的释放增加，而这种慢性炎症状态对妊娠有不利影响。Vega-Sanchez等人的研究证实高脂肪患者的新生儿血液中抗炎症细胞因子的含量明显较低，意味着可能有一些母体起源的因素可以通过胎盘影响胎儿控制炎症的能力，因此更容易因炎症加重而出现并发症(如流产和早产)[9]，Azizi R对21例复发性流产—代谢综合征、28例复发性流产—不伴代谢综合征的RSA患者和42例健康女性比较，通过观察各种炎性因子的表达水平，发现复发性流产伴有代谢综合征组IL-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子、CCL-2、CXCL-8、NO、MPO和TOS水平明显高于正常对照组，最终得出结论：亚临床炎症状态、氧化应激和代谢综合征在RSA发病机制中其重要作用[10]。越来越多的证据表明慢性或急性炎症在RSA的发病机制中发挥作用，这是由持续的、中度升高的细胞因子、趋化因子和循环c反应蛋白浓度所证实的。
(2)卵子细胞发育不良：肥胖会影响卵子细胞发育质量, 卵母细胞的质量与卵母细胞的大小有关，有研究证实，超重和肥胖女性的卵母细胞明显小于来自BMI被认为在健康范围内的女性的卵母细胞[11]，BMI的增加，会促进卵泡液中甘油三酯、游离雄激素和C反应蛋白水平增加，使炎症状态和氧化应激进一步加重，而性激素结合蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)水平有所下降，影响卵母细胞的发育，并造成胚胎发育障碍[12]。一项动物对照实验证明，喂食高脂肪饮食的小鼠(B6-HFD)和与喂食正常鼠粮的小鼠(B6-ND)相比，B6-HFD对促性腺激素刺激表现出异常反应，并且其卵母细胞基因的转录丰度也有所改变，这些mRNA丰度的变化可能导致卵母细胞质量下降，并导致与肥胖相关的胚胎发育不良有关[13]。
(3)脂肪因子异常；脂肪组织作为内分泌器官，分泌不同的因子，包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子，白细胞介素6等，瘦素与脂联素作为经典的脂肪因子之一，不仅参与机体的代谢调控，同时也参与生殖功能的调控。瘦素循环水平通常与个人的脂肪组织数量成正比，动物和人类研究表明，瘦素信号的改变可能会增加流产的风险[14]，关于瘦素水平，Baban等人做了一项研究显示，在不同孕期的妇女中反复自然流产与内分泌异常相关，其中血清瘦素水平高于正常健康孕妇的高水平[15]，Zidan的实验证实RSA组的白细胞介素-17 (IL -17 ) 和瘦素水平都有所升高，IL-17浓度与瘦素水平在RSA女性和肥胖RSA女性中呈正相关[16]。而IL -17 能通过募集下游中性粒细胞，促进子宫内膜炎症性损伤，加剧胚胎流产风险[17]。脂联素作为脂肪因子的一种，与瘦素相反，脂联素水平与脂肪积累呈负相关。一项较早的涉及24,738名妇女的系统综述得出，肥胖增加了复发性流产的风险，与脂联素分泌减少有关[18]。有研究证实，脂联素促进人妊娠早期细胞滋养细胞的合胞化和侵袭能力[19]，母体脂肪水平异常与成功妊娠之间关系的文献资料尚不明确。高瘦素血症和低脂联素血症已被观察到在一些妊娠相关的病理[20]。脂肪组织通过产生瘦素、脂联素和细胞因子等多种因素共同影响卵巢和子宫内膜功能，最终改变卵母细胞成熟和子宫内膜上皮的容受性，导致妊娠结局失败。
3.血栓前状态：血栓前状态是指血管内皮功能失调 、血小板过度活化和凝血、纤溶系统紊乱而易致血栓形成的一种状态。代谢综合征的患者因高血压、高血糖、高血脂等代谢异常导致血浆中D-二聚体、PAI-1(纤溶酶原激活物抑制剂)上升，AT-Ⅲ(抗凝血酶Ⅲ)、tPA(组织型纤溶酶原激活剂)下降，机体凝血纤溶系统功能的紊乱促使了血栓前状态。血栓前状态和复发性流产之间有着极大的关系，高凝现象异常明显时，血栓形成倾向增大，容易形成胎盘微血栓，影响胎儿血供，导致一系列妊娠不良反应的发生，引发流产等不良妊娠结果。代谢综合征的患者往往合并高同型半胱氨酸血症(HHcy)，高同型半胱氨酸症血是血栓前状态的病因之一，同型半胱氨酸血可抑制内皮细胞对肝素的合成，促进凝血和抑制抗凝，影响胎盘血供，干扰胚胎着床[21]。Lin Z等推测与高水平的同型半胱氨酸相关的MTHFR和MTRR基因多态性可能与RSA人群不同的血脂水平有关[22]，代谢综合征的患者由于机体代谢紊乱程度的加重改变了体内的纤溶活性，使机体处于血栓前状态，导致胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终引发胚胎发育不良而流产。
二.预防代谢综合征引起复发性流产的策略
目前对代谢综合征引起妊娠丢失的治疗尚缺乏切实有效的方法，其策略以预防为主；同时可根据上述不同的机制通路进行针对性的治疗。
1.生活方式干预和健康知识宣教：对代谢综合征的患者进行孕前指导、生活方式干预是预防MS引起复发性流产的基本方法。要保持健康的生活作息，适当规律的运动，保持乐观平和的心情，充足的睡眠，戒烟戒酒，并且提高育龄妇女自我体重管理意识，及早防止肥胖程度的加重，定期监测血糖、血脂、血压水平，肥胖妇女在孕前及时做好相应的孕前检查，妊娠早期应进行相应的保胎治疗，有助于改善妊娠结局。
2.控制血糖，改善胰岛素抵抗：代谢综合征的患者在计划妊娠前应控制血糖，对糖耐量受损及胰岛素抵抗应进行药物治疗，定期监测使糖化血红蛋白<7%。二甲双胍通过直接作用于糖代谢过程，促进糖的无氧酵解，增加外周组织对葡萄糖的吸收和利用，从而使机体对胰岛素的敏感性增加，建议从小剂量开始，根据病人情况逐渐增加剂量，非肥胖患者推荐每天服用1 000～1 500 mg，肥胖患者2 000～2 500 mg，建议餐中或餐后服用，每疗程至少使用3～6个月[23]。大量的数据已经证实了二甲双胍可以提高女性的生育力，并且对妊娠结局有改善作用，具有极大的临床应用价值。
3.控制体重，改善肥胖：减轻体重是伴有代谢综合征的RSA的关键治疗方法，减轻体重的主方式为减少摄入及增强运动促进消耗，伴有代谢综合征的育龄期妇女应密切关注血脂水平，首先降低低密度脂蛋白，若甘油三酯≥ 5.725 mmol/L，应在降低低密度脂蛋白之前，将 甘油三酯的水平降至<5.725 mmol/L，早发现，早预防，及早改善膳食结构，减少高热量高脂饮食的摄入，多增加谷类、蔬菜类、和豆类的饮食，务必保证蛋白质的摄入。增强运动，一般推荐有氧运动，每周3～5次，每次持续30～45分钟，运动强度心率达到“170-年龄”，以证据为基础的指南建议实现并维持将体重减轻初始体重5～10%就能很好的改善肥胖女性生殖功能，如果患者体重基数过大且自主控制体重困难，减肥手术也是是有效治疗肥胖的方法。
4.控制血栓形成，抗凝抗栓治疗：抗磷脂综合征是一种严重的后天性血栓形成倾向疾病，其和复发性流产也相关的高度相关性已经得到普遍公认。有研究表明孕前低剂量(75～100 mg/d)的乙酰水杨酸和预防剂量低分子肝素联合治疗是针对抗磷脂综合征及其所带来的血栓前状态的明确指征[24]。在抗凝治疗的同时，对于获得性高同型半胱氨酸血症的MS患者，孕前叶酸、维生素B6、维生素B12的补充也可以改善同型半胱氨酸的代谢活性，降低不良妊娠结局的发生率。
目前，西医疗法在治疗复发性流产方面已有较多尝试，但随着祖国医学近些年来的迅速发展，传统医学对复发性流产的治疗有进一步的认识，中医药治疗凭借其多组分、多靶点整体性协同调控的治疗特点，受到越来越多的肯定。现将其主要成病机制及辩证治疗介绍如下：
1.病因病机：在中医理念中，复发性流产应归属于妊娠病“滑胎”范畴，代谢综合征可在中医归属于“肥胖”、“眩晕”、“消渴”等范畴。《丹溪心法》有言“若是肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食之人，经水不调，不能成胎，谓之躯脂满溢，闭塞子宫”。此段论述阐明了肥胖导致生殖障碍的病机。肥胖之人安逸少动，脾主肌肉、四肢，运动减少影响脾之运化，中焦壅滞，气血运行受阻，痰浊，郁热，淤血等病理产物阻滞胞宫，耗伤精血，最终影响胎元。其导致滑胎基本病机为脾肾亏虚，肾乃生殖之本，胞之所系，脾乃荣血之源，胞之所养，脾肾亏虚则气血生化乏源，胞胎缺乏濡养难以维系而至屡孕屡堕；外在病机为后天过食肥甘厚腻损伤脾胃，使脾胃运化功能失职，水谷不化，酿生痰湿，肝主疏泄，调节脾胃升降功能，女子情志不遂，影响肝之疏泄，亦能损伤脾胃，酿生痰湿，日久损伤肾阳，最终导致肾气亏损，冲任不固，胎失所系，而至屡孕屡堕遂为滑胎，肾阳受损，不能温煦血液，血液运行受阻，易至淤血留于胞宫，影响孕卵着床。可见，痰浊、郁热、淤血是代谢综合征的病理产物，也是导致复发性流产的病理因素。
2.辩证论治：《内经》有言“圣人不治己病治未病”，复发性流产患者的治疗时机，宜从孕前开始，讲究未孕先防，既孕防变。《景岳全书》有言：“凡治堕胎者，必当察此养胎之源，而预其培损，保胎之法无出于此”。对后世未孕先防的治疗思想起主导作用，复发性流产患者应根据其体质精准辨证论治进行孕前调理，改善孕前体质，孕后维系胎元，防止流产的再次发生。中医药在治疗复发性流产多以中药汤剂为主，肾为先天之本，主藏精，主生殖，肾气充盛则生殖功能充盛，复发性流产的治疗以补肾为根本大法，补肾为贯穿治疗复发性流产的始终，临床常用药物为以滋肾育胎丸为代表，汤剂中菟丝子补肾安胎、续断、杜仲补肾强骨以安胎等，根据其临床不同症状兼以健脾化痰，理气疏肝，清热、活血。代谢综合征的患者多形体肥胖，女子大多缺乏自信，且由于多次流产的发生，精神压力过大，患者性格偏有抑郁倾向，喜好叹气，经前乳房胀痛，脉弦，治以理气疏肝调经，以逍遥散为主方加减，酌加香附、合欢花、郁金等；而女性肥胖又多由于喜好油腻食物，缺乏运动以致脾胃功能受损，患者多表现为腹满便溏，乏力嗜睡，治以补气健脾，以四君子汤为主方，若痰浊严重者可加减陈皮、半夏、南星等；痰湿之邪阻于脾胃，郁久化热，热扰冲任，胎元不固，患者喜好冷饮，大便干、小便赤、耐冷不耐热，口臭、舌苔黄腻，治以清热固冲安胎，以自拟清热固胎丸为主方加减；久病入络，由于多次流产加之宫腔内操作，可致淤血阻于经络胞宫，治以活血祛瘀通络，予以桃红四物汤加减。中药在治疗复发性流产中有着显著优势，中医针灸、穴位贴敷等特色疗法也可同时改善妇女体质，促进受孕与安胎，现代很多医家同时采用中西结合治疗方式效果也颇为显著，导师冯晓玲在总结多年临床经验自拟补肾活血方，同时配合孕激素周期疗法对复发性流产患者在备孕期间及受孕后的安胎治疗均已取得了极大的疗效。随着祖国医学的发展和西医研究的跟进，将来中西医结合的方式有望成为日后治疗复发性流产的首选。
代谢综合征的病理学基础复杂多样，表现为人体内各种代谢过程的障碍，涉及多种发病和调节机制，而其又可以通过多种途径和方式引起人类的复发性流产，成为近些年来国内外研究关注的热点。其治疗主要通过改善病人生活习惯，注意管理体重，控制血糖，抑制血栓形成等多种方式进行干预；另外，祖国传统医学在治疗复发行流产中显示出极大的优势，中医理念不仅仅局限于对症治疗，其整体观念和辩证论治从整个机体出发系统地改善妇女体质。
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