矮小是指在相似的生活环境下，患儿的身高低于同年龄、同性别的健康儿童平均身高的2个标准差或低于健康儿童生长曲线的第三个百分位[1]。矮小的病因很多，包括父母身高、内分泌、营养、环境及本身的遗传物质，染色体核型异常是儿童矮小常见病因之一。本文对2016年—2017年本院遗传室以矮小为主诉的矮小儿童进行染色体核型分析，现将结果报告如下。
对象与方法
1.对象：收集2016年—2017年来本院遗传室进行染色体核型分析的182例以矮小为主诉的儿童，女性144例，年龄1岁至15岁；男性38例，年龄2岁至13岁，排除明显的21-三体面容和骨发育方面的疾病。
2.方法：经患儿父母知情同意，抽取患儿静脉血1 mL，注射入1640细胞培养基中，肝素抗凝，37℃培养箱进行外周血淋巴细胞培养72 h后，经过低渗、多次固定、多次离心等实验过程收获细胞核型，将最后离心留下的沉淀制片，60℃高温烤片4 h后G显带后，晾干镜检，每份标本计数30～50个中期分裂相，按照Jean McGowan-Jordan等编辑的《人类细胞基因组学国际命名体系(ISCN2016)(中文版)》[2]镜下核型分析3～5个，计算患儿染色体核型异常率(染色体核型异常例数/总染色体核型例数)。外观性别是指从生殖器判定，本文性别均指外观性别。
结果
182例身材矮小的儿童中，正常核型136例，异常核型46例，异常率25.3%。其中女性患者共有144例，染色体核型异常女性患者45例，占所有女性患者的31.3%；男性患者共有38例，染色体核型异常男性患者1例，占所有男性患者的2.6%。见表1。
其中性染色体异常36例，占异常核型的78.3%(36/46)；常染色体异常9例，占异常核型的19.6%(9/46)；还有1例其他46，XX/47，XX，+mar。见表2。
表1 182例矮小儿童染色体核型情况 [例(%)]
性别核型正常核型异常总计女99(68.7)45(31.3)144(100)男37(97.4)1(2.6)38(100)合计136(74.7)46(25.3)182(100)
讨论
从统计结果看，造成矮小最常见的染色体方面的疾病是特纳氏综合征(Turner)，好发于女性，也称为先天性卵巢发育不全综合征，是一种性染色体结构或者数目异常造成的卵巢发育不全，女性第二性征发育不良或完全不发育[3]，临床表现为矮小、性幼稚、发际低、多痣、颈璞、胸部宽、乳头外移等。45,X0缺失一条X染色体，是表型最典型的特纳氏综合征，容易被发现。嵌合体的存在，表型多样化，表现较轻，家长常忽视，直到青春期仍未发育或持续矮小未变化，才引起重视，错过了治疗的最佳时机。本资料中有1例Turner综合征的核型是45,X0/46,XY，外观是女性，却有Y染色体，该核型比较少见，Y染色体虽然存在，46，XY比例也较高，但患者表现型为女性，说明Y染色体上的某一种或者多种性别决定基因可能发生了突变或调节失常使原始生殖嵴未向男性分化，含Y染色体的Turner患者易得性腺母细胞瘤，要定期随访，尽早诊断并治疗，以减少恶性病变。
表2 46例矮小儿童的异常染色体核型
异常染色体嵌合核型例数比例(%)外观性别性染色体3678.3 45,X0/46,X,i(Xq)1021.7女 45,X0[3]/46,X,i(Xq)[37]——女 45,X0[26]/46,X,i(Xq)[14]——女 45,X0[10]/46,X,i(Xq)[30]——女 45,X0[19]/46,X,i(Xq)[21]——女 45,X0[25]/46,X,i(Xq)[15]——女 45,X0[17]/46,X,i(Xq)[23]——女 45,X0[32]/46,X,i(Xq)[8]——女 45,X0[16]/46,X,i(Xq)[24]——女 45,X0[8]/46,X,i(Xq)[32]——女 45,X0[33]/46,X,i(Xq)[7]——女 45,X0715.2女 45,X0/46,X,+mar510.9女 45,X0[11]/46,X,+mar[29]——女 45,X0[9]/46,X,+mar[31]——女 45,X0[26]/46,X,+mar[14]——女 45,X0[18]/46,X,+mar[22]——女 45,X0[6]/46,X,+mar[34]——女 45,X0/46,XX510.9女 45,X0[14]/46,XX[16]——女 45,X0[3]/46,XX[37]——女 45,X0[27]/46,XX[13]——女 45,X0[35]/46,XX[5]——女 45,X0[8]/46,XX[32]——女 45,X0[7]/46,X,del(Xp)[33]—2.2女 45,X0[12]/46,X,del(Xq)[28]—2.2女 46,X,i(Xq)—2.2女 45,X0[34]/47,XXX[6]12.2女 45,X0[5]/46,X,r(X)[35]12.2女 47,XXX12.2女 46,X,del(Xp)12.2女 46,XX[17]/46,X,-19,+t(19;X)[23]12.2女 45,X0[33]/46,XY[7]12.2女常染色体919.6 46,XX,15p+24.4女 46,XX,10q+24.4女 46,XX,r(5)12.2女 46,XX,inv(9)12.2女 46,XX,+t(7p;10p)12.2女 45,XX,-13,-14,+t(13q;14q)12.2女 46,XY,-15,+t(15q;21q)a12.2男其他12.2 46,XX[16]/47,XX,+mar[24]12.2女
a:外观性别男，常染色体核型异常
另外与特纳氏综合征相关的还有X染色体结构的异常，包括Xp缺失、Xq缺失、环状X染色体、Xq等臂，Xp等臂较少见。X环状染色体形成的机理可能是由于减数分裂形成配子过程中，X染色体的长臂和短臂两端同时有小部分断裂，带有着丝粒节段的两端断裂口又重新连接，X环状染色体的临床表现与长臂和短臂丢掉的基因位点有关。另有研究表明，X环状染色体患者部分表现出智力低下、发育迟缓等临床症状，与X染色体上的XIST有关[4]。Xp缺失者，表型以矮小为主，因为Xp上的基因(Xpll.2-p22)与身高有关[5-6]。Xq等臂的染色体患者，由于存在X染色体短臂缺失，表现同样以矮小为主，表型与典型的Turner相似。Xq缺失者表现以第二性征不明显为主，因为Xq上的基因(Xq24)与性腺发育有关[7]，不过本资料的1例45,X0/46,X,del(Xq)患儿表现出矮身材，说明X长臂上也有基因控制身高。
本资料显示，有5例45,X0/46,X,+mar，1例46,XX/47,XX,+mar，文献报道[8]，99.0%以上的这类额外微小染色体(sSMCT)来源于X或Y染色体，其中约72.5%来源于Y染色体，主要以双着丝粒染色体形式存在；27.1%来源于X染色体，主要以环状染色体形式存在；仅0.4%来源于常染色体。由于Y染色体来源的sSMCT的患者，发生性腺恶性肿瘤的风险很高(30%)。若发现sSMCT，应及早确定来源，确定治疗方案[9]。
本资料中有1例是47,XXX,1例是45,X0/47,XXX，90%的47，XXX女性患者容易卵巢早衰[10],及时诊断不可忽视，本文报道的患者身材矮小，以往报告47，XXX女性身材高大[11]不一致，可能多余的X染色体有抑制身高的作用。
本组资料还发现，矮小与5、7、9、10、13、14、15、19号常染色体有关，常染色体易位、倒位、成环都会引起矮小，可能这些常染色体上也有调控身高的基因，身高可能是常染色体和性染色体共同作用的结果，这需要后续更多研究进一步验证。
总的来说，很多矮小患者在青春期前仅表现出矮小，家长常忽视，往往错过最佳的治疗时间；还可能罹患性腺母细胞瘤，耽误病情；另一方面医生常会以单纯的生长激素缺乏去治疗而没有进行染色体核型分析，不仅效果不佳，还增加了医患纠纷。本文矮小患者中染色体核型异常率占了25.3%，高异常率不能忽视，染色体核型分析应该作为每个矮小患者的常规检查项目。
1 颜纯，王慕逖.小儿内分泌学.北京：人民卫生出版社,2006,104-130.
2 Jean MJ,Aneet S,Michael S.人类细胞基因组学国际命名体系(ISCN2016)(中文版),2016.
3 许文萍，余亮，谢磊，等.新疆地区33例特纳氏综合征患儿临床及染色体核型分析.医学信息，2015，28:34.
4 Mazzaschi RL，Taylor J，Robertson SP，et al.A Turner syndrome patient carrying a mosaic distal X chromosome marker．Case Rep Genet,2014,2014:597314.
5 Hook EB，Warburton D．Turner syndrome revisited：review of new data supports the hypothesis that all viable 45,X cases are cryptic mosaics with a rescue cell line，implying an origin by mitotic loss．Hum Genet,2014,133:417-424.
6 Zinn AR，Tonk VS，Chen Z，et al.Evidence for a Turner syndrome locus or loci at Xpll．2-p22.1 rJ3.Am J Hum Genet,1998,63:1757-1766.
7 Schlessinger D，Herrera L，Crisponi L，et al.Genes and translocations involved in POF．Am J Med Genet，2002,111:328-333.
8 Liehr T，Weise A．Frequency of small supemumerary marker chromosomes in prenatal，newbom，developmentally retarded and infertility diagnostics．Int J Mol Med，2007,19:719-731.
9 叶志纯,蔡建光,祝兴元,等.45,X/46,X,+mar核型Turner综合征患儿额外小标记染色体来源和形态研究.中华医学遗传学杂志,2009,26:461-464.
10 Tartaglia NR,Howell S,Sutheland A,et al.A review of trisomy X(47,XXX).Orphanet J Rare Dis,2010,5:8.
11 Liebezeit BU，Rohrer TR，Singer H，et al.Tall stature as presenting symptom in a girl with triple X syndrome．J Pediatr Endocrinol Metab，2003,16:233-235.